[發明專利]一種水飛薊賓膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 202011484516.X
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112494452B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 高保安;褚襄萍;王剛;焦金紅;劉金丹;郝亞飛;陳勇;吳文強
• 申請（專利權）人: 福建瑞泰來醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/24;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/44;A61K31/357;A61P1/16;A61P3/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京易捷勝知識產權代理有限公司 11613
• 代理人: 黃駿鵬

本發明涉及醫藥技術領域,具體涉及一種水飛薊賓膠囊及其制備方法。水飛薊賓膠囊，其主要由以下組分制備而成：水飛薊賓、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非離子型表面活性。制備方法為，在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下攪拌下混合溶解后，依次加入非離子型表面活性劑和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；在溶解液中加入水飛薊賓在40～100℃下攪拌溶解得到膠囊內容物；將膠囊內容物灌裝于膠囊殼中得到水飛薊賓膠囊。本發明的水飛薊賓膠囊為口服制劑，由于采用非離子表面活性劑、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的組合，其可以同時提高水溶性、脂溶性、細胞膜的相容性、抑制P?糖蛋白，對于顯著的提高水飛薊賓膠囊的生物利用率具有協同作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域,具體涉及一種水飛薊賓膠囊及其制備方法。

背景技術

水飛薊賓系從菊科植物水飛薊(Silybummarianum)果實中提取分離而得到的一種黃酮類化合物，具有抗脂質過氧化、穩定細胞膜、改善肝功能的作用，產生降酶效果，且不易發生酶反跳，對急慢性肝炎、肝硬變和代謝中毒性肝損傷具有較好的療效。水飛薊賓能使血中膽固醇濃度下降以及可加速合成肝臟細胞的DNA(去氧核糖核酸)，故能進一步清除肝、腎組織中脂質沉積，臨床可用于高脂血癥、脂肪肝和酒精肝，能可預防肝硬化、脂肪肝、膽管炎等癥。水飛薊賓是目前世界上所發現最具肝疾療效的類黃酮化合物。此外，水飛薊賓的抗腫瘤作用越來越受到重視，具有抑制肝癌、前列腺癌、乳腺癌及宮頸癌等細胞的生長及分化作用，有望成為一種高效低毒的抗腫瘤天然藥物。

水飛薊賓幾乎不溶于水，脂溶性也很差，因此口服生物利用度低，嚴重削弱了水飛薊賓口服制劑藥效的發揮。目前，水飛薊賓已上市制劑為“水飛薊賓膠囊”與“水飛薊賓葡甲胺片”，用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復，以及初期肝硬化、中毒性肝損害的輔助治療。

水飛薊賓膠囊(中國專利：CN1961874A)，將水飛薊賓與類細胞膜結構的卵磷脂在無水乙醇中加熱回流使形成復合物，然后經干燥并添加適當賦形劑制備成膠囊劑。水飛薊賓葡甲胺片(中國專利：CN106074420A)，是將水飛薊賓與堿性葡甲胺在有機溶劑中加熱反應成鹽，形成水溶性的葡甲胺鹽，然后添加適當的賦形劑制備成片劑。

文獻報道(劉昌孝，李偉.水飛薊賓卵磷脂復合物的生物藥劑學研究[D].天津大學，2008：38)，水飛薊賓膠囊口服絕對生物利用度僅為4.56％，水飛薊賓葡甲胺片相對水飛薊賓膠囊的口服生物利用度為79.8％。相比之下，水飛薊賓借助類細胞壁結構的卵磷脂制備而成的水飛薊賓膠囊相對較好，但口服吸收依然有限，口服生物利用度低。可見，解決現有制劑口服生物利用度低的問題是臨床迫切需要解決的問題。

水飛薊賓葡甲氨鹽注射液利用水飛薊賓在堿性條件下溶于水，注射給藥可徹底規避胃腸道吸收差的問題，但水飛薊賓在堿性環境下極不穩定，致使長期儲存穩定性較差，質量不可控。

水飛薊賓的葡甲胺溶液凍干粉針，雖然在一定程度上改善了其長期儲存穩定性問題，但水飛薊賓葡甲氨鹽水溶液的pH值在11左右，注射時局部刺激性較大，不良反應較多。水飛薊賓主要適應癥為肝炎患者，屬慢性長期疾病，注射劑的臨床用藥順應性較差。

為提高水飛薊賓的口服生物利用度，中國專利CN105476966A公開了一種水飛薊賓磷脂復合物納米凍干粉及其制備方法；中國專利CN104367546A公開了一種靶向溫控的載水飛薊賓熱敏脂質體-微泡復合體遞藥系統的制備方法；中國專利CN104398490A公開了一種納米化水飛薊賓磷酸鈣復合微膠囊的制備方法；中國專利CN103877021A公開了水飛薊賓納米晶自穩定Pickering乳液及其制備方法；中國專利公開了CN101185637B水飛薊賓二聚體自乳化微乳制劑及其制法。但是上述制劑普遍存在包封率低、滲漏和不穩定等問題，且受毒性和載體材料的制約，制備過程復雜、制備成本較高，難以推廣使用，不利于大規模工業化生產。