[發(fā)明專利]腫瘤微環(huán)境還原響應性的納米藥物及其制備方法

在審

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• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112402620A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 于奡;王永健;黃曉龍;鄭佳
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/69;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 趙尊生

本發(fā)明涉及一種腫瘤微環(huán)境還原響應的納米藥物及其制備方法，所述藥物為納米尺度的單甲氧基聚乙二醇和雷公藤紅素化合物（MPEG_2k?SS?Cel）藥物以安全無毒的分子量約為2000的單甲氧基聚乙二醇（MPEG_2k）為親水性材料，通過二硫鍵化學鍵連疏水的天然抗腫瘤藥物雷公藤紅素，MPEG_2k?SS?Cel可自組裝為140nm左右的納米膠束，單甲氧基聚乙二醇作為親水段在膠束外將雷公藤紅素包埋在內。藥物通過親水的單甲氧基聚乙二醇鍵連雷公藤紅素以克服其疏水性使其難以在體內有效利用的缺點，并且通過中間的二硫鍵使納米膠束具備在腫瘤微環(huán)境中在高濃度谷胱甘肽（GSH）情況下斷裂響應使膠束崩解釋放藥物的特點。通過細胞實驗檢測該納米藥物具有高效的治療效果。

技術領域

本發(fā)明涉及一種腫瘤微環(huán)境還原響應性的納米藥物及其制備方法，它是還原響應型抗癌納米藥物的制備方法。

背景技術

根據(jù)統(tǒng)計，每年有接近430萬人被診斷為癌癥，也就是說，在中國每分鐘就有超過8人被確診為癌癥。另外，癌癥也是死亡率非常高的一個病種，每年有超過280萬，平均每分鐘有5人死于癌癥。現(xiàn)在癌癥治療的主要手段是手術切除，化療以及放射性治療。雖然這些治療手段在臨床上發(fā)揮了重要的治療效果，但也不能徹底治療癌癥。比如，手術雖然能切除大部分的腫瘤組織，但是沒有切除的少部分的腫瘤組織依然可能復發(fā)。化療藥物在治療癌癥的同時，也對人體的正常細胞產生毒副作用，比如肝腎損傷，以及心臟毒性，并且在長期應用化療藥物后，腫瘤也會對化療藥物產生耐藥性，從而降低化療藥物的治療效果。

雷公藤紅素（Celastrol，Cel），分子式 C₂₉H₃₈O₄，是雷公藤的重要活性成分，又名南蛇藤素，為三萜類化合物，紅色針狀結晶，難溶于水，可溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等有機溶劑。它主要來源于中藥雷公藤的根皮，具有多種生物活性，在一些炎癥和腫瘤治療中具有重要的研究價值。Cel 的抗癌機制為芳香酮基團上的 C2 和 C6 具有很強的親核活性，可與蛋白酶體 5 亞基上蘇氨酸-N 端的氫反應形成共價鍵，抑制癌細胞的蛋白酶體糜蛋白酶樣活性，從而誘導癌細胞凋亡，被稱為有效的天然蛋白酶體抑制劑。研究發(fā)現(xiàn) Cel 可通過下調 microRNA-21，阻滯 PI3K/Akt-NF-κB 信號通路。盡管 Cel 具有較好的抗癌作用，但Cel為難溶性抗癌藥物，口服生物利用度較低，且自身毒性較大，容易對機體產生全身性的毒副作用，其物理化學性質限制了它在臨床上的應用。

抗癌納米藥物利用生物相容性好的材料負載藥物，得到納米尺度的藥物可通過實體瘤的高通透性和滯留效應被腫瘤攝取，從而降低了藥物在正常細胞內釋放的概率，減弱了對正常組織的損傷。且腫瘤細胞生命活動旺盛，增殖頻繁，快速的新陳代謝導致腫瘤細胞附近的微環(huán)境和正常細胞不一樣。如腫瘤細胞內的還原物質谷胱甘肽（GSH）濃度2-10 mM，約為正常細胞和血液中GSH 濃度（2-20μM）的數(shù)千倍。利用腫瘤細胞內外巨大的還原環(huán)境的差異可以設計出還原響應型納米藥物。還原響應型納米藥物結構中常見的還原敏感化學鍵主要是二硫鍵（-SS-）和二硒鍵（-SeSe-）。還原響應型聚合物膠束一般都是通過-SS-或-SeSe-兩端分別連接親水性和疏水性鏈端，雙親性聚合物在水中自組裝成膠束，然后包載疏水性抗腫瘤藥物，載藥膠束結構中的-SS-或-SeSe-可在腫瘤細胞內還原環(huán)境刺激下斷裂，實現(xiàn)藥物的快速釋放。

中國專利CN202010047522.2公開了一種塞來昔布膠束和和厚樸酚膠束藥物聯(lián)用控釋系統(tǒng)及其制備方法。該藥物使用的載體包括單甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物中，聚乙二醇嵌段的分子量為1000～2000。其中單甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物為兩性分子，即具有雙親性結構，可以在水溶液中自組裝成納米顆粒，提高了抗癌藥物本身的溶解性。盡管單甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物藥用高分子輔料屬于低毒物質，但一般認為大量使用時具有一定的毒性作用。因此作藥用高分子輔料時，需特別考慮其用量及其毒性大小，以確保新劑型的安全性。

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