[發(fā)明專利]磷苯妥英鈉固體組合物、凍干方法、及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011404842.5
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN114588116A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳剛;陳功政;林松;K·內(nèi)拉亞潘;I·加韋里
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/675;A61K47/26;A61K47/36;A61P25/08
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

磷苯妥英鈉固體組合物、磷苯妥英鈉的凍干方法、以及磷苯妥英鈉固體組合物的用途。所述磷苯妥英鈉固體組合物，含有磷苯妥英鈉和至少一種碳水化合物。本發(fā)明所得磷苯妥英鈉固體組合物，穩(wěn)定性好，能夠在室溫下保存。此外，本發(fā)明所述磷苯妥英鈉的凍干方法，凍干時(shí)間短，該方法所得產(chǎn)品不塌陷，復(fù)溶時(shí)間短，水分含量符合質(zhì)量要求。所述磷苯妥英鈉固體組合物可用于治療癲癇或其他驚厥狀態(tài)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及磷苯妥英鈉固體組合物、凍干方法、及其用途。

背景技術(shù)

磷苯妥英鈉是苯妥英的磷酸酯前藥，于1996年9月美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療和控制癲癇和其他類型的驚厥狀態(tài)。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為苯妥英之前，磷苯妥英鈉沒有藥理活性。因此其藥理作用歸因于苯妥英。

開發(fā)磷苯妥英鈉旨在替代苯妥英。市場上銷售的苯妥英鈉注射劑配方中含有過量的丙二醇和較高高的pH值(12)，會引起給藥部位的嚴(yán)重疼痛，低血壓，輸液部位遠(yuǎn)端進(jìn)行性肢體缺血以及其他血管并發(fā)癥，包括“紫色手套綜合征(Purple Glove Syndrome)”。使用磷苯妥英鈉可避免苯妥英鈉相關(guān)的問題。

目前，市售的磷苯妥英鈉劑型為注射液，該制劑需要在2-8℃保存，室溫保存不能超過48小時(shí)。由于磷苯妥英鈉注射液室溫下不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，產(chǎn)生降解雜質(zhì)，如二苯基甘氨酸、二苯基海因酸以及苯妥英，從而影響其臨床使用的有效性。此外，2-8℃的儲存條件增加了磷苯妥英鈉注射液的運(yùn)輸和保存成本。磷苯妥英鈉在保存中產(chǎn)生的主要降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如表1所示：

表1磷苯妥英鈉降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)

鑒于此，亟需開發(fā)磷苯妥英鈉的替代劑型，以解決上述技術(shù)問題。

美國專利文獻(xiàn)US 4,925,860中公開了磷苯妥英鈉的藥物組合物。該專利文獻(xiàn)中描述了磷苯妥英鈉易于降解，降解產(chǎn)物包括甲醛，5,5-二苯基-4-咪唑啉酮(DIZ)，二苯基甘氨酰胺，二苯甲酮，雜質(zhì)A和雜質(zhì)C。該專利文獻(xiàn)中表明，pH下降會導(dǎo)致苯妥英的生成速率增加，同時(shí)在較低的pH值下雜質(zhì)C溶解度會降低。由于雜質(zhì)C是水不溶性的，這使得磷苯妥英鈉水性制劑中產(chǎn)生雜質(zhì)C沉淀，降低了磷苯妥英鈉的保存期限，并導(dǎo)致可見顆粒物的問題。該專利文獻(xiàn)中教導(dǎo)了使用合適的有機(jī)緩沖液如氨丁三醇將pH維持在8.3至9.4，該pH范圍可以使得磷苯妥英鈉的降解產(chǎn)物主要為二苯基甘氨酰胺，而使得雜質(zhì)C的產(chǎn)生最小化，從而延長磷苯妥英鈉的保質(zhì)期。該組合物pH范圍滿足美國藥典(USP 28)要求。然而，該專利并未教導(dǎo)如何避免磷苯妥英鈉的降解，也沒有教導(dǎo)如何獲得可以在室溫保存的磷苯妥英鈉制劑。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照專利文獻(xiàn)US 4,925,860中處方制得的藥物組合物，在25℃和40℃條件下存儲不穩(wěn)定，會產(chǎn)生雜質(zhì)B。

歐洲專利文獻(xiàn)EP2303228B1公開了含有不同緩沖液的磷苯妥英鈉液體制劑。該發(fā)明要求保護(hù)一種水性藥物組合物，其包含磷苯妥英或其鹽，和選自碳酸氫鈉，磷酸鈉，硼酸或甘氨酸的緩沖液，其中該組合物的pH小于8.3。該發(fā)明沒有教導(dǎo)這些組合物是否穩(wěn)定，也沒有教導(dǎo)這些組合物是否可以凍干并獲得室溫下穩(wěn)定的凍干組合物。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，使用專利文獻(xiàn)EP2303228B1披露的處方所制得的磷苯妥英鈉液體制劑，在25℃和40℃條件下存儲不穩(wěn)定，會產(chǎn)生雜質(zhì)B。而將這些液體制劑凍干后，在25℃和40℃條件下存儲仍不穩(wěn)定，會產(chǎn)生雜質(zhì)A。

專利文獻(xiàn)US 6,133,248描述了一種具有延長的保質(zhì)期的藥物組合物，其包含磷苯妥英鈉、環(huán)糊精和藥學(xué)上可接受的載體。該專利文獻(xiàn)表明，在37℃下放置10天，會新產(chǎn)生約10μg/mL的雜質(zhì)C。雜質(zhì)C在水性條件下不溶，該專利文獻(xiàn)中環(huán)糊精的作用是增加雜質(zhì)C的溶解度，但并不會影響該雜質(zhì)的產(chǎn)生速率。此外，該專利文獻(xiàn)沒有提供有效減少雜質(zhì)C及其他雜質(zhì)產(chǎn)生的方法。