[發明專利]香蘭素在制備尼克酰胺-N-甲基轉移酶抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202011399745.1
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112494467A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 張鈞;李國麗;謝鑫友;于海濤;童慶超;曾進
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明公開一種香蘭素在制備尼克酰胺?N?甲基轉移酶抑制劑中的應用。所述抑制劑由中藥單體香蘭素與藥學可用的輔料制成。本發明通過體內外抑制NNMT表達和酶活性而抑制多種結直腸癌細胞株的增殖，發揮抗腫瘤作用。本發明研究表明香蘭素在體外可減弱NNMT高表達導致的結直腸癌細胞株對5?FU的耐藥性，而增強化療敏感性；通過誘導細胞內ROS產生和線粒體損傷導致NNMT高表達的結直腸癌細胞株細胞凋亡增加；可以增強5?氟尿嘧啶對腫瘤增殖的抑制作用和凋亡率，增強化療效果。香蘭素可作為NNMT抑制劑用于制備抗結直腸癌的藥物或輔助化療藥物，具有較好的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及香蘭素在制備尼克酰胺-N-甲基轉移酶抑制劑中的應用，是一種以中藥單體香蘭素作為NNMT抑制劑防治結直腸癌。

背景技術

結直腸癌在全球的發生和死亡率逐年增加，我國結直腸癌發病率和死亡率在所有癌癥中高居前五位，并仍在持續上升。化療是臨床治療惡性腫瘤的重要措施之一，化療耐藥是結直腸癌化療不良預后的主要原因，因此研發新的有效的抗結直腸癌藥物和探索新的治療方案是目前結直腸癌治療中迫切需要解決的問題。我國的藥用植物資源豐富，中藥單體具有安全性、有效性等優點，使得他們成為藥物以及先導化合物的重要來源。在現代醫學中使用的多數抗癌藥物是天然產物或衍生物天然產物,如紫杉醇，泰索帝，長春新堿，長春花堿，喜樹堿和伊立替康等。篩選并研究中藥活性單體的藥用分子機制，尋找其直接作用的分子靶點，是尋找新型化療藥物、降低結直腸癌化療耐藥的重要研究方向，對于指導制定個體化治療方案，提高化療有效率，延長結直腸癌患者生存期，改善患者生存質量具有重要意義。

尼克酰胺-N-甲基轉移酶(NNMT)是重要的代謝酶，主要功能是以S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)為甲基供體，催化尼克酰胺(Nicotinamide，NA)及吡啶類化合物的甲基化形成吡啶鹽，主要產物是1-甲基尼克酰胺(1-methylnicotinamide，MNA)和S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl homocysteine，SAH)。尼克酰胺通過補救合成途徑生成NAD+是NAD+的重要來源之一，而NAD+參與細胞的能量代謝、對應激和損傷的抵抗、細胞的壽命等多種基本功能。另一方面，尼克酰胺作為代謝產物能抑制NAD+消化酶，NAD+消化酶能夠分解NAD+為尼克酰胺和ADP-核糖基，對NAD+在體內維持穩態平衡至關重要。尼克酰胺也是DNA單鏈修復蛋白PARP的抑制劑，NNMT酶促反應消耗NA，NA細胞水平降低可能增強PARP酶活性，進而增強DNA損傷修復。NNMT在癌組織中異常表達，包括在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和胃癌等多種腫瘤組織過表達。NNMT過表達可影響腫瘤細胞的多種生物學功能，與多種腫瘤的發生和發展有關，極可能是影響化療療效的關鍵蛋白，NNMT也可能是腫瘤分子靶向治療的一個潛在靶點。

香蘭素(Vanillin)又名香草醛，可從香莢蘭豆等植物中直接提取，也可通過工業合成，是一種廣泛使用的可食用香料。已有研究表明香蘭素具有抗細胞突變和抗腫瘤活性，同時可以抑制腫瘤細胞增殖遷移，抑制腫瘤血管生成等。香蘭素與其他化療藥物或天然藥物分子聯合作用，具有協同效果，可以增強放療、化療的療效。但是，香蘭素在結直腸癌上的作用靶點和分子機制，以及協同結直腸癌化療的效果尚沒有相關的研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種香蘭素在制備尼克酰胺-N-甲基轉移酶(NNMT)抑制劑中的應用。所述抑制劑由中藥單體香蘭素與藥學可用的輔料制成。所述抑制劑中香蘭素的有效濃度范圍是0-4毫摩爾/升。所述抑制是通過抑制NNMT的表達和活性，進而抑制多種結直腸癌細胞株的增殖、克隆形成和誘導結直腸癌細胞凋亡。

所述香蘭素常溫下為白色或淺黃色針狀或結晶狀粉末，極性溶液中溶解性差，可溶于DMSO、乙醇等有機溶劑，避光保存。所述香蘭素分子量：152.15，CAS號：121-33-5，線性分子式：4-(HO)C₆H₃-3-(OCH₃)CHO，具有以下式(I)結構：