[發明專利]含有欖香烯的藥物組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011394289.1
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112891312A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 龔濤;柯瀟;鄭強;葉亮
• 申請（專利權）人: 成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/44;A61K9/51;A61K47/42;A61K31/015;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種藥物組合物，其包含欖香烯、蛋白載體和注射用油，具有良好的安全性和穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，涉及含有欖香烯的藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

欖香烯是從植物溫郁金(Curcuma Wenyujin Y.H.Chen et C.ling)、香茅(Cymbopoqon citratus((DC.))Stapt)等植物中提取的揮發性油狀化合物。該化合物呈現淡黃色或黃色的澄明液體，有辛辣的茴香氣味。目前臨床上所用欖香烯為混合物，含有α-欖香烯、β-欖香烯、δ-欖香烯和γ-欖香烯，廣泛用于惡性胸膜腔積液、肺癌、消化道腫瘤以及其他淺表性腫瘤。由于目前上市的欖香烯以及制劑中含有蓖麻油聚羥氧酯等輔料具有較大的刺激性，因此上市藥物用藥后大部分病人會有較嚴重的靜脈炎、發熱、局部疼痛、過敏反應或者輕度消化道反應，以及發熱等不良反應。在實際臨床用藥過程中由于其靜脈炎的發生率過高，且復發率更高，對于靜脈滴注的速度要求很高，要嚴格控制，造成滴注時間很長。

欖香烯在水中幾乎不溶，脂溶性很強，尤其在石油醚、乙醚等有機溶劑中溶解性很好，其分子式為C₁₅H₂₄，僅由碳氫化合物組成。由于其獨特的化學結構和理化性質，制成藥物制劑時存在很大的難度和障礙，為了增加欖香烯的溶解度，將其制成注射液的過程中，上市處方添加了蓖麻油聚羥氧酯等輔料，造成其溶血嚴重、刺激性大的問題。另外，雖然紫杉醇白蛋白納米制劑的上市，為解決臨床副反應提供了一種新的藥物制劑形式，但是常溫下為油狀的欖香烯的化學結構及其理化性質決定將其制備成白蛋白制劑存在諸多困難，因此，目前并未有相應研究和開發。

發明內容

本申請提供了一種藥物組合物，其包含欖香烯、注射用油和蛋白載體，其能有效地減少藥物組合物給藥到人體內的一種或多種副作用。

在本申請的一個或多個實施方式中，藥物組合物中所用的蛋白載體包括蛋白質，可以使用任何合適的蛋白質。合適的蛋白質的實例包括但不限于白蛋白、免疫球蛋白，包括但不限于IgA、脂蛋白、載脂蛋白B、α-酸性糖蛋白、β-2-巨球蛋白，甲狀腺球蛋白、轉鐵蛋白、纖連蛋白、因子VⅡ、因子VIII、因子IX、因子X和類似物。蛋白載體可以是天然來源或是合成制備的。在一些實施方式中，蛋白載體是非血液蛋白質，如酪蛋白、α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。在一些實施方式中，蛋白載體包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)，牛血清白蛋白等。人血清白蛋白是高度可溶性球蛋白，Mr65K，由585個氨基酸組成。HSA是血漿中最豐富的蛋白質，并且構成人血漿膠體滲透壓的70-80％。

在本申請的一個或多個實施方式中，藥物組合物中所用“可注射用油”包括但不限于油酸乙酯、苯甲酸芐酯、中鏈甘油三酯(MCT)和植物油，其中植物油選自大豆油、紅花油、棉籽油、玉米油、向日葵油、花生油、橄欖油的一種或多種。在本申請的一個或多個實施方式中，可注射用油為大豆油。

在本申請的一個或多個實施方式中，藥物組合物可以被制成顆粒，其中所述顆粒的粒徑小于180nm，例如約為70-170nm，優選約為70-150nm。

在本申請的一個或多個實施方式中，組合物包含任何形狀(例如，球形或非球形形狀的納米顆粒，在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑不大于約180nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約50至約180nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約60至約180nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約70至約170nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約70至約-170nm。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約70至約150nm之間。在一些實施方式中，顆粒的平均或中間直徑為約60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm或150nm。在一些實施方式中，顆粒是無菌、可過濾的。