[發明專利]一種納米炭球混懸液及其制備方法和醫藥用途

在審

• 申請號: 202011381506.3
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN112402629A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 嵇從民
• 申請（專利權）人: 嵇從民
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 南京冠譽至恒知識產權代理有限公司 32426
• 代理人: 夏恒霞

本發明公開了一種納米炭球混懸液，其由粒徑120?200nm的納米炭球、pH調節劑、生理鹽水組成，根據需要還可加入助懸輔料；本發明還公開了一種納米炭球混懸液的制備方法。本發明采用化學合成的納米炭球代替現在技術使用的炭黑來制備淋巴示蹤藥物，與現有技術比較，納米炭球是化學合成的，不含重金屬等人體有害物質，用納米炭球制備納米炭球混懸液不需要有機溶劑脫脂，沒有酸洗、堿洗等步驟，制備過程也不需要使用高剪切力研磨分散設備，生產過程更加環保；納米炭球直徑為120?200nm，該尺寸的納米炭球只能進入惡性腫瘤的引流淋巴結，不會進入血液系統，注射到人體內更安全；納米炭球呈球形，流動性好，可以快速進入毛細淋巴管中，染色速度快，示蹤效果更好。納米炭球混懸液注射到人或動物機體后，迅速進入注射部位的引流淋巴結，將淋巴結染色呈黑色或灰黑色，起到淋巴示蹤的效果，可以作為淋巴示蹤藥物使用。

技術領域

本發明屬于醫用診斷試劑領域，特別是屬于示蹤診斷試劑領域。

背景技術

癌癥是人類健康的重大威脅，2018年全球有960萬人死于癌癥。中國癌癥發病率、死亡率全球第一。我國每天有超過1萬人確診癌癥，平均每分鐘有7個人得癌癥，平均每天都有6000多人死于癌癥，每分鐘就有將近5人死于癌癥。癌癥的早期發現和診斷為癌癥的治療贏得了時間，而及時徹底地手術清除癌細胞是治療癌癥成功的關鍵。淋巴結轉移是腫瘤常見的轉移途徑，實體癌手術或放療后遠期存活率不令人滿意，失敗的主要原因是癌細胞的淋巴轉移，所以手術中需要盡可能將存在癌轉移區域的淋巴結摘除。但是淋巴結通常隱匿在脂肪組織中，與大血管伴行，要徹底清除這些引流的淋巴結是非常困難的。因此需要一種示蹤劑來幫助醫生辨認癌轉移的淋巴結并將其徹底清除，示蹤劑是提高惡性腫瘤治療效果的關鍵。

20世紀80年代初期，日本制備了粒徑40μm左右的活性炭混懸注射液，由于活性炭顆粒可被淋巴結吸收，在光學顯微鏡下可看到淋巴結中有吞噬了大量活性炭顆粒的吞噬細胞，從而間接使淋巴結染黑。由于活性炭粒徑較大，在淋巴指向性和示蹤速度方面不盡如人意。1985年日本推出了采用40號碳黑制備的碳黑混懸注射液(CH40)，比初期活性炭混懸注射液試驗品粒徑減小，淋巴指向性和示蹤速度都明顯提高。

國內方面，公開號CN1181134C中國發明專利采用40號炭黑為原料，研磨后加入分散劑聚乙烯吡咯烷酮、pH調節劑枸櫞酸鈉溶液和生理鹽水，配制成注射用混懸液。由于40號炭黑殘留有微量脂溶性物質和重金屬，為達到藥用要求，必須要經過有機溶劑脫酯、酸洗、堿洗來降低灰分和重金屬，最后再用大量水洗去酸、堿，生產成本高、環境污染大。根據美國FDA的資料，作為助懸輔料的聚乙烯吡咯烷酮如果進入血液，可能影響凝血功能。公開號CN100484513C中國發明專利為不使用助懸輔料聚乙烯吡咯烷酮，對炭黑進行了接枝改性。炭黑經過有機溶劑脫酯、酸洗、堿洗來降低灰分和重金屬，然后放入濃硝酸中100度回流100小時，讓納米炭表面接枝羧基和羥基等官能團，改善了接枝納米炭在水中的分散性，避免使用分散劑聚乙烯吡咯烷酮。

現有技術采用炭黑為原料帶來了以下三方面的問題：

一是粒徑控制不精確。毛細血管內皮細胞間隙為30-50nm，而毛細淋巴管內皮細胞間隙為120-500nm，為了確保納米炭懸混液注射到甲狀腺組織內不會進入血液系統，可迅速進入淋巴管或被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管，并滯留、聚集在淋巴結內。納米炭的理想粒徑是120-200nm，一方面確保納米炭不會進入血液系統，另一方面確保納米炭能進入毛細淋巴管且不容易出來。但現有技術都是通過研磨的方式把炭黑打碎成不同粒徑的納米顆粒，50nm以下的炭黑小顆粒很難分離出來，這些小顆粒納米炭容易進入人體血液系統造成潛在的傷害；50-120nm的炭黑顆粒進入淋巴管后又容易從淋巴管中出來，導致染色持續時間短；200nm以上的炭黑顆粒進入淋巴管比較困難，導致染色效果不理想。

二是球形度無法控制。球形是流動性最好的形狀，意味著最容易進入毛細淋巴管中，染色速度快。但現有技術都是通過研磨的方式把炭黑打碎成納米顆粒，所產生的納米炭形狀不規則。