[發明專利]一種治療PE和ED的雙層片復方制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202011366450.4
• 申請日: 2020-11-29
• 公開（公告）號: CN112263581A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 張海龍
• 申請（專利權）人: 長沙晶易醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K9/24;A61P15/10;A61P15/08;A61K31/138
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本發明涉及一種治療PE和ED的雙層片復方制劑及其制備方法。復方制劑由式Ⅰ所示的他達拉非或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和式Ⅱ所示的達泊西汀或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物組成，用于治療PE和ED的雙層片。本發明降低了復方制劑中活性成分之間、活性成分與非活性成分之間的相互作用，增強了最終劑型的化學穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種由式Ⅰ所示的他達拉非或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物和式Ⅱ所示的達泊西汀或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物組成的用于治療PE和ED的雙層片復方制劑及其制備方法。

背景技術

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是最常見的一種男性性功能障礙，指陰莖持續不能達到或維持足夠的勃起以完成滿意性生活，分為精神心理性ED、器質性ED與混合型ED。常用的治療藥物就是5-型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-ls），如他達拉非、西地那非、伐地那非、烏地那非和米羅那非等。其中代表性藥物是如式Ⅰ所示的他達拉非（Tadalafil），其原研產品希愛力（Cialis）是由美國禮來公司開發，2003年11月于美國上市， 2004年12月于中國上市。作為一線治療藥物，他達拉非藥效時間較長，可達24~36h以上，應用方式方便（性生活前服用/每日一次服藥即可），副作用較小。

早泄（Premature Ejaculation，PE）是最常見的射精功能障礙，表現為陰莖在插入陰道之前、過程當中或者插入后不久，以及未獲性滿足之前僅由于極小的性刺激即發生持續的或反復的射精。代表性治療藥物就是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)鹽酸達泊西汀（dapoxetine），其原研產品是必利勁（PRILIGY），由Eli Lilly制藥公司研制，于2013年在中國上市，是唯一被CFDA批準運用于治療早泄的藥物，其吸收快、起效快、半衰期短，在體內清除迅速，可避免蓄積。

根據臨床研究，一般患有PE的患者常伴有輕度或中度ED，臨床上多見PE和ED合并患者。PE和ED發病部位相同，均屬于男性性功能障礙，因此對于PE和ED合并患者來講，將兩種不同作用機制的核心藥物組合在一個單一劑型中用于治療PE和ED，可以提供巨大的好處，因為其使得給藥更加方便，而且通過減少藥片數量提升患者的順應性，甚至可以通過協同作用降低給藥劑量，提高安全性。

但是，在一個單一劑型中組合兩種不同的活性成分是一項技術挑戰，因為當兩種活性藥物組合在一個單一劑型中時，活性成分之間、活性成分與非活性成分之間可能會存在相互作用，從而導致最終劑型的化學穩定性問題。

經過廣泛的實驗后，本發明人一種實用且方便的組合藥物，即他達拉非和達泊西汀雙層片，與他達拉非和達泊西汀混合片相比，該雙層片表現出絕佳的穩定性，并且是由可靠且穩定的制備方法制備的產物。

發明內容

本發明的目的是提供一種組合他達拉非和達泊西汀（以其鹽酸鹽形式）的雙層片復合制劑。該雙層片穩定性好，且易于使用，能提高患者的順應性以及治療效果。

本發明的第一方面提供了包含他達拉非和鹽酸達泊西汀的雙層片復方制劑。該復方制劑由兩層組成，其中一層包含他達拉非及至少一種賦形劑，另一層包含鹽酸達泊西汀及至少一種賦形劑。根據本發明的一個實施案例，第一層包含大約2.5~60mg的他達拉非、填充劑、崩解劑和潤滑劑，第二層包含大約30~60mg的達泊西汀、填充劑、崩解劑和潤滑劑。根據本發明的另一個實施案例，第一層包含大約20mg的他達拉非、乳糖、羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂，第二層包含大約30mg的達泊西汀、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素、硬脂酸鎂。

本發明雙層片復方制劑處方組成包含但不限于：

處方組成1：

處方組成2：