[發明專利]一種靶向ETS結構域蛋白的抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 202011350630.3
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN112480097B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 大衛·凱爾文;李成勛
• 申請（專利權）人: 汕頭大學醫學院
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D307/33;C07D307/75;A61P31/14;A61P31/18;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/20;A61K31/422;A61K31/341;A61K31/704;A61K31/136;A61K31/513
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 彭妙玲;周增元

本發明涉及靶向抑制劑領域，公開了一種靶向ETS結構域蛋白的抑制劑，可以靶向結合ERG的保守結構域ETS，通過阻斷ETS結構域與PARP的結合來激活parthanatos，影響其對下游基因的表達，其中大部分下游基因為細胞因子，同時造成DNA損傷修復基因的上調。通過阻斷ETS結構域與其他蛋白的結合，達到治療相關疾病的目的。

技術領域

本發明涉及靶向抑制劑領域，尤其涉及一種靶向ETS結構域蛋白的抑制劑及其應用。

背景技術

2005年，Tomlins等人證實，在前列腺癌中，TMPRSS2：ERG融合非常常見(大約50％)，與TMPRSS2基因的雄激素驅動啟動子融合后，ERG在前列腺癌中持續高表達會促進前列腺癌的進展。從高級PIN(10–20％)到癌變(30–80％)，融合的發生頻率增加，融合患者中有79％更有可能復發。ERG及其家族成員(ETS1/2，ETV1，ETV6，FLI1和ELK3等)還與其他癌癥有關，包括Ewing氏肉瘤和白血病。例如，ERG陽性的急性T淋巴細胞白血病復發的可能性是陰性的四倍。ERG的過度表達是將局部侵襲性癌癥轉化為轉移性癌癥的關鍵因素之一。該家族成員由于均含有高度保守的ETS結構域被稱為ETS家族。ETS結構域主要與DNA結合發揮轉錄調節的功能。

ETS家族除了與癌癥密切相關還在病毒的復制和致病過程中發揮重要作用。例如，ETS1和USF1及其他蛋白的相互作用是T細胞中HIV-1LTR完全轉錄活性所必需的；ETS1與HBV共同作用促進肝細胞癌的轉移。但目前，未發現臨床上能被廣泛應用的靶向含有ETS結構域的蛋白的抑制劑。

發明內容

本發明發現的新型靶向含有ETS結構域的蛋白抑制劑主要是以4-hydroxy-N'-[(1E)-(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]benzohydrazide為代表的乙酰肼衍生物及其類似物，以下簡稱NFZ。

為了解決上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種靶向ETS結構域蛋白的抑制劑，包括如下結構中的一種：

其中，R1：硝基呋喃、十氫萘基、萘基、3-6元碳環或者雜環及其低級烷基、低級烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、硝基、羥基、羧基、巰基、鹵素鄰間對取代基團中的一種；R2：氫，羥基，氨基，巰基，低級烷基，低級烷氧基，鹵素中的一種；R3：氫，低級烷基，低級氧烷基，低級硫烷基，3-6元碳環或者雜環及其低級烷基、低級烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、硝基、羥基、羧基、巰基、鹵素鄰間對取代基團中的一種；R4：硝基呋喃，十氫萘基，萘基，3-6元碳環或者雜環及其低級烷基、低級烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、硝基、羥基、羧基、巰基、鹵素鄰間對取代基團中的一種；R5：3-6元碳環或者雜環及其低級烷基、低級烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、硝基、羥基、羧基、巰基、鹵素鄰間對取代基團中的一種。

本發明發現的新型靶向含有ETS結構域的蛋白抑制劑主要是以4-hydroxy-N'-[(1E)-(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]benzohydrazide為代表的乙酰肼衍生物及其類似物，以下簡稱NFZ。

優選的，所述抑制劑與所述ETS結構域蛋白能產生特異性結合，結合點位于ASN319和PHE375所形成的的孔洞內。

優選的，所述ETS結構域蛋白為ERG蛋白。

實驗中發現，NFZ可以結合在ERG的ETS結構域中，特別是ASN319和PHE375所形成的的孔洞內，結合能為-4.73kJ/mol，而這是所有ETS結構域蛋白所特有的結構，即NFZ能與ETS結構域蛋白形成特異性結合。NFZ與含有ETS結構域的蛋白結合后，能有效地阻斷ETS結構域與PARP的結合來激活parthanatos，影響其對下游基因的表達，其中大部分下游基因為細胞因子，同時造成DNA損傷修復基因的上調。