[發(fā)明專利]一種硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011302093.5
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112300148B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設計）人: 李增;劉治成
• 申請（專利權）人: 安徽醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4439;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 合肥洪雷知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 34164
• 代理人: 郎海云

本發(fā)明公開了一種硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其制備方法和應用，其結構式如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，n為1或2。本發(fā)明所涉及的硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物顯示了與G?四鏈體的靶向性結合，與雙螺旋DNA基本不發(fā)生結合作用，實現(xiàn)NO在腫瘤細胞內的靶向性釋放，使NO與柔性G?四鏈體配體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，僅產(chǎn)生弱的毒副作用。為基于靶向G?四鏈體和釋放NO雙功能發(fā)展高選擇性、高效及低毒副作用的新型抗腫瘤藥物提供理論和實驗依據(jù)。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，尤其涉及一種硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病之一。化學藥物治療是治療癌癥的一種重要方式，但傳統(tǒng)的化療藥物選擇性差、毒副作用強，這一問題亟待解決。近十年來，隨著腫瘤分子生物學的深入發(fā)展，以與腫瘤發(fā)生、生長、轉移和凋亡密切相關的蛋白或基因作為藥物設計靶點，開發(fā)高效、低毒、特異性強的抗腫瘤藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。

以G-四鏈體DNA為靶點設計新型抗腫瘤藥物，是近年來腫瘤靶向治療藥物研究中的重要前沿領域之一。一氧化氮(NO)有機體內重要的信使小分子，能夠抑制腫瘤細胞的增殖，轉移，血管生成以及促進腫瘤細胞的凋亡，NO供體藥物也已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。整合前期工作并結合國內外研究現(xiàn)狀，本發(fā)明提出采用分子雜交技術將G-四鏈體配體與NO供體片段偶合，是增強G-四鏈體配體靶向性抗腫瘤作用的重要策略。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的就是為了彌補已有技術的缺陷，提供一種硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其制備方法和應用。

為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

一種硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物，其結構式如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，n為1或2。

一種如上所述的硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其結構式如式(Ⅰ)所示，其中，n為1或2。

進一步的，所述的硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其化合物結構式可以是以下任意一種：

一種如上所述的硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物的制備方法，合成路線如下：

具體步驟為：

(1)將2，6-吡啶二甲醛溶于甲醇中，依次加入2倍量的TosMIC和4倍量的K₂CO₃，反應生成2，6-吡啶二噁唑1，然后與5-溴-2甲氧基吡啶在CuI/Pd(OAC)₂/PCy₃·HBF₄催化下反應生成中間體2，隨后在三溴化硼的作用下脫去甲基得到目標產(chǎn)物3；

(2)將溴代醇4，5在濃硫酸和發(fā)煙硝酸反應的條件下得目標化合物溴代硝酸酯類NO供體化合物6，7；

(3)目標產(chǎn)物3與不同的溴代硝酸酯類NO供體化合物6，7在DBU催化的條件下反應縮合得目標化合物8a(n＝1)和8b(n＝2)。

一種如上所述的硝酸酯類NO供體型三吡啶聯(lián)噁唑類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

進一步的，所述的腫瘤為食道癌或胃癌。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中含有治療有效量的如上所述的硝酸酯類NO供體型噁唑類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。

進一步的，所述的應用藥物可制成為各種劑型，包括注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。