[發明專利]一種硼替佐米脂質體凍干粉針的制備方法

在審

• 申請號: 202011280278.0
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN114504584A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 郭麗麗;吳柯棣;王亞倩;李杰
• 申請（專利權）人: 上海景峰制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/69
• 分類號: A61K31/69;A61K9/19;A61K9/127;A61P35/00
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本發明公開了一種硼替佐米脂質體凍干粉的制備方法，其特征在于硼替佐米與脂質組合物形成硼酸酯，被包封于脂質體混懸液中，最終制備成穩定的凍干粉針。該方法制得的脂質體，以凍干粉針形式存在，提高了硼替佐米制劑穩定性。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種硼替佐米脂質體凍干粉針的制備方法，以及由該方法制得的脂質體。

背景技術

泛素一蛋白酶體系統(Ubiquitin—Proteasome System，UPS)是細胞內蛋白降解的主要途徑之一。蛋白酶體內存在多種調節蛋白參與細胞的生長、增殖、分化及凋亡，該系統活性過高導致的蛋白質降解損傷可促進腫瘤等疾病的發生。而蛋白酶體抑制劑與蛋白酶體內的酶解活性位點結合能阻礙靶蛋白的降解，進而影響細胞原有的增殖、分化和凋亡過程。

硼替佐米(Bortezomib，BTZ)作為一種強效且特異性的蛋白酶體抑制劑，通過硼酸基團與蛋白酶體活性中心的蘇氨酸殘基結合從而抑制腫瘤細胞的蛋白酶體，調節UPS系統，達到治療的目的。近年來硼替佐米在多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤等腫瘤的治療中得到充分認可。然而，由于硼替佐米具有非特異性地結合蛋白，在肝臟中快速被清除且組織滲透能力、聚集能力差等特點，對于實體腫瘤的抑制作用有限，且可能造成嚴重的毒副反應，從而明顯限制了其在臨床上的廣泛應用。

目前，硼替佐米的臨床劑型為注射劑，最早是由美國Millenniumpharmaceuticals公司研發，商品名為萬坷(Velcade)。本品制劑在國內現己有上市品種，上市規格分別為1mg和3.5mg，但該制劑復溶速度慢，澄明度不好，并且隨著放置時間的延長，其雜質也會不斷增加，這給用藥帶來了安全隱患。因此，提高主藥制劑的復溶速度對增加用藥安全來說很有必要。

另外，硼替佐米的水溶性很差，且對氧敏感，易被氧化，是制劑制備過程中的重、難點。因此，解決硼替佐米主藥難溶以及不穩定的問題對于提高硼替佐米最終注射劑的質量具有重要的實際意義。

因此，近年來國內外許多學者研究以脂質體包裹的納米凝膠、中空介孔氧化硅納米球、PALG納米粒等多種材料為載體構建BTZ的控釋系統，在一定程度上提升了BTZ的緩釋性能和生物相容性，延長了其在腫瘤局部的停留時間。但是，這些載體仍難以靶向輸送BTZ達到腫瘤部位，且難以在腫瘤部位快速釋放BTZ達到有效的藥物濃度。這既降低了納米載體藥物投送的效率，又對體內的正常組織和器官造成毒副作用。

脂質體是由脂質雙層構成的封閉囊泡。由于脂質體具有良好的生物相容性、藥物緩釋效果并且可以提高包載藥物的溶解度和穩定性，因此近幾十年脂質體被認為是一種良好的藥物載體。脂質體已被廣泛使用以包載不同的化療藥物且部分脂質體產品已經投入生產并應用于臨床腫瘤治療。然而，脂質體作為藥物載體也并不完美。由于缺乏物理穩定性和腫瘤靶向能力，脂質體在腫瘤治療中的使用受到了很大的限制。脂質體在儲存過程中容易發生凝聚、融合、氧化和水解等現象從而造成包載藥物泄漏。

因此，有必要對普通脂質體進行修飾和改造，以克服其存在的缺點。本發明設計將硼替佐米包封于修飾后的脂質體載體中。更具體而言，本發明涉及制備可改善硼替佐米脂質體凍干粉針，以使硼替佐米被有效裝載并穩定包封。

發明內容

本發明提供了一種硼替佐米脂質體凍干粉針的制備方法，其特征在于將脂質溶于有機溶劑中，然后蒸發溶劑而留下干燥的脂質膜，將脂質膜用含有多元醇溶液水化，形成空白脂質體。脂質體外水相中的硼替佐米進入內水相，與內水相中的多元醇類形成的硼酸酯類，從而積聚于脂質體內。將得到的脂質體混懸液冷凍干燥，最終產物為白色至類白色的脂質體凍干粉針。

該制備方法制得的脂質體，以凍干粉針形式存在，提高了制劑穩定性。