[發(fā)明專利]用于預(yù)防器官中缺血再灌注損傷的方法和組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011264844.9
• 申請(qǐng)日: 2015-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN112410336A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E·C·斯夸爾斯;S·埃爾利赫;D·羅森斯坦;N·莎倫;D·J·奧登海默;E·范斯坦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 夸克制藥公司
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K9/00;A61K31/713;A61K45/06;A61P13/12;A61P43/00;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11728
• 代理人: 呂鵬云;尹吉偉

1.p53基因的暫時(shí)性抑制劑在制備用于預(yù)防面臨缺血再灌注損傷(IRI)風(fēng)險(xiǎn)的腎的IRI的藥物中的用途，所述IRI的預(yù)防提供急性腎損傷(AKI)的預(yù)防，其中所述暫時(shí)性抑制劑用于施用給35歲或以上具有面臨IRI風(fēng)險(xiǎn)的腎的主體，其中所述面臨風(fēng)險(xiǎn)的腎是所述主體的自體器官并且從來沒有從所述主體的機(jī)體上移除；

其中所述p53基因的暫時(shí)性抑制劑是合成的小干擾核糖核酸(siRNA)，其具有結(jié)構(gòu)：

5’UGAAGGGUGAAAUAUUCUC 3’反義鏈(SEQ ID NO:37)

3’ACUUCCCACUUUAUAAGAG 5’正義鏈(SEQ ID NO:36)

其中，每一個(gè)A、C、U和G都是核糖核苷酸并且每一個(gè)連續(xù)的核糖核苷酸都通過共價(jià)鍵連接到下一個(gè)核糖核苷酸；并且

其中反義鏈和正義鏈中的替代核糖核苷酸均為2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸并且2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸出現(xiàn)在反義鏈的5’末端和3’末端并且未修飾的核糖核苷酸出現(xiàn)在正義鏈的5’末端和3’末端；或

其中所述p53基因的暫時(shí)性抑制劑是選自如下的雙鏈核糖核酸(dsRNA)：

其中：

A、U、G、C–代表未修飾的核糖核苷酸；

A、U、G、C–代表2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸；

a、u、c、g–代表通過2’-5’核苷酸間磷酸鍵連接至相鄰核苷酸(5’3’)的核苷酸；

C3–代表1,3-丙二醇,單(磷酸二氫根)，也識(shí)別為3-羥基丙基-1-磷酸帽部分[CAS RN:13507-42-1]；

C3-C3–代表兩個(gè)連續(xù)的C3分子組成的帽部分；

dT–代表胸苷；

dT$–代表沒有末端磷酸的胸苷；

pi–代表3’-磷酸；

5’-phos–代表5’-磷酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述具有面臨IRI風(fēng)險(xiǎn)的腎的主體為45歲或以上。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述主體已經(jīng)做過心血管手術(shù)、心肺手術(shù)、腎臟手術(shù)、急性輸尿管梗阻、休克、整體組織缺氧和/或暴露于腎毒素。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述主體已經(jīng)做過心血管手術(shù)、心肺手術(shù)和/或腎臟手術(shù)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述主體已經(jīng)做過心血管手術(shù)。

6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述p53基因的暫時(shí)性抑制劑是合成的小干擾核糖核酸(siRNA)，其具有反義鏈SEQ ID NO:37和正義鏈SEQ ID NO:36，其中所述5’末端和3’末端是非磷酸化的。

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述siRNA或所述dsRNA化合物是藥學(xué)上可接受的鹽的形式，特別是其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。

8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述p53基因的暫時(shí)性抑制劑以約1至約50mg/kg的劑量施用，例如以約10mg/kg的劑量施用。