[發明專利]一種右布洛芬的結晶工藝

有效

• 申請號: 202011263986.3
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112500283B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 羅佳城;譚躍;蔡國賢;譚建國
• 申請（專利權）人: 湖南華納大藥廠手性藥物有限公司;湖南華納大藥廠股份有限公司;賽靈藥業科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07C51/42
• 分類號: C07C51/42;C07C51/43;C07C57/30
• 代理公司: 長沙智嶸專利代理事務所(普通合伙) 43211
• 代理人: 劉宏

本發明公開了一種右布洛芬的結晶工藝，包括以下步驟：步驟一，將右布洛芬粗品溶解于丙酮中，得丙酮溶液，過濾，濾液減壓濃縮丙酮至干，得固體；步驟二，向固體中加入丙酮，加熱溶解，降溫，攪拌緩慢析出晶體；步驟三，觀察到有晶體析出后，保持溫度、轉速不變，用微負壓蒸出丙酮；步驟四，待物料全部轉化為白色晶體后，開啟真空繼續蒸干丙酮，再將固體轉入真空烘箱干燥，即得成品。本發明所制備的右布洛芬晶體，可以穩定的獲得與原研產品一致的晶型，且顆粒度均勻，經粉碎后，可得到符合右布洛芬制劑要求的粒徑；收率可高達93?98％，ee％值≥99.0％，拆分劑S?苯乙胺含量≤0.1％，質量穩定可靠。

技術領域

本發明涉及藥物的提純技術領域，具體涉及一種右布洛芬的結晶工藝。

背景技術

布洛芬(ibuprofen)，是一種非甾體消炎鎮痛藥物，具有比阿司匹林更強的解熱、消炎和鎮痛作用，副作用則比阿司匹林小得多，1966年在英國上市，1974年在美國上市。而在英國，1983年布洛芬成為第一個可以通過非處方藥方式銷售的非甾體抗炎藥；第二年(1984年)，布洛芬在美國也成為非處方藥。自上市以來，布洛芬發展迅速，現已成為生產量和使用量最大的消炎解熱鎮痛藥物之一，全球年產量超萬噸。

實驗證明，右旋布洛芬(dexibuprofen)是外消旋布洛芬中的活性成份,具有藥理活性,顯示治療作用；而左旋布洛芬對映體為非活性成份,且在生物體內不易代謝，會殘留累積從而增加人體的代謝負擔，從而具有潛在的毒性作用，更有報道指出，左旋布洛芬對胎兒可能造成致畸效應，因此，使用右布洛芬代替布洛芬是非常必要的，而且需要盡量降低右布洛芬中的左旋布洛芬含量。

目前獲得右旋布洛芬的最常用方法是對布洛芬進行化學拆分，1997年美國專利US5599969A報道了用S(-)-α-甲基芐胺拆分得到右布洛芬的方法，也有報道采用葡辛胺、葡甲胺等拆分劑的，但一次拆分所得的產品ee％值較低(US5599969A報道為89.3％)，且存在拆分劑的殘留，無法達到成藥的要求，需要進一步的結晶純化。

右布洛芬藥物一般采用片劑或顆粒劑等固體劑型，因此，右布洛芬的晶型對藥品的生物利用度有很大的影響，開發能制備正確晶型的結晶工藝是非常重要的。而右布洛芬存在多種晶型，如果結晶工藝不能嚴格控制，極易形成混晶狀態，影響藥品的質量。且普通的右布洛芬晶體粉末存在水溶解度差、流動性差、壓縮性差等性質，這些性質使得晶體產品的進一步處理非常麻煩。所以，一個合格的結晶工藝必須同時保證正確的晶型和合適的粒度。

對右布洛芬的結晶方法，目前已有較多的研究報道，針對右布洛芬脂溶性大、水溶性小、溶解度受溫度影響較大的特點，開發了多種溶劑組合，例如：

US5599969A采用正庚烷結晶；

“右布洛芬的制備_肖方青，中國醫藥工業雜志，2000，31，486”采用乙醇重結晶；

“布洛芬結晶基礎數據測定及溶析結晶新工藝分析研究_仲維正，碩士論文，天津大學，2005”采用乙醇/水結晶；

“布洛芬的拆分工藝改進_王洪林，荊楚理工學院學報，2010，25，9-11”采用乙醇/石油醚重結晶；

“右旋布洛芬的溶解度測定及結晶純化工藝研究_王利娟，碩士論文，天津大學，2012”篩選了包括異丙醇、乙酸乙酯、正己烷等12種常用溶劑，優選正己烷進行重結晶。

“重結晶微粉化提高布洛芬溶出度，北京化工大學學報，2003年，30卷4期”使用了乙醇/水和丙酮/水混合溶劑進行布洛芬的重結晶，并且認為以乙醇為重結晶溶劑比用丙酮為重結晶溶劑得到的產品晶體生長完善、收率高。但其研究的是布洛芬的重結晶，并未研究右布洛芬的重結晶。