[發(fā)明專(zhuān)利]一種酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011249978.3
• 申請(qǐng)日: 2020-11-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112195203B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊晶晶;谷緒頂;程加銘;陳恬;張錦濤;程祖福
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇八巨藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P13/02
• 分類(lèi)號(hào): C12P13/02
• 代理公司: 臺(tái)州市方信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33263
• 代理人: 公孫鴻健

本發(fā)明涉及一種酶法合成(S)?2?氨基丁酰胺的方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的采用化學(xué)合成法存在的問(wèn)題，提供一種酶法合成(S)?2?氨基丁酰胺的方法，該方法包括在氨基供體存在下，在催化量的脂肪酶作用下，將底物(S)?2?氨基丁酸甲酯進(jìn)行催化氨解反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物(S)?2?氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。本發(fā)明具有高度的立體選擇性和專(zhuān)一性，形成S?型的手性構(gòu)型的產(chǎn)物，具有手性純度高的效果，產(chǎn)物的ee值高的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV，商品名為開(kāi)浦蘭)是比利時(shí)UCB公司研發(fā)的一種吡拉西坦類(lèi)藥物，化學(xué)名為(S)-а-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。與傳統(tǒng)的治療癲癇的藥物相比，LEV具有全新的作用機(jī)制，可作為添加劑治療兒童各種癲癇病，尤其對(duì)于復(fù)雜局限性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等具有較好的治療效果。與同類(lèi)藥物相比，LEV具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)有效量和中毒量相差大，用藥安全，且副作用小；(2)主要代謝途徑不經(jīng)過(guò)肝藥酶系統(tǒng)，與其它抗癲癇藥物無(wú)相互作用；(3)口服吸收迅速，絕對(duì)生物利用度接近100％，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)。另一方面，癲癇病是一種長(zhǎng)期性且難以治愈的疾病，對(duì)于一般患者而言，服用LEV進(jìn)行治療將是一筆不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開(kāi)發(fā)操作簡(jiǎn)單、成本低廉、環(huán)境友好的合成LEV的工藝路線，不僅可以滿足廣大癲癇病患者的迫切需求，同時(shí)也可以填補(bǔ)我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)該類(lèi)藥物品種單一的現(xiàn)狀，具有顯著的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

S-2-氨基丁酰胺是左乙拉西坦的關(guān)鍵手性中間體。目前，國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道化學(xué)合成S-2-氨基丁酰胺的工藝，例如以正丙醛為原料與碳酸氫銨和氰化鈉反應(yīng)生成L-2-氨基丁氰，在常壓堿性條件下水解，得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成鹽得S-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。此方法反應(yīng)條件苛刻，原料危險(xiǎn)，對(duì)操作人員危害大，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的大生產(chǎn)。

又如現(xiàn)有的以2-溴丁酸為起始原料，先與氯化亞砜生成2-溴丁酰氯，與氨水反應(yīng)得混旋的2-氨基丁酰胺，經(jīng)L-酒石酸拆分，后成鹽得到。但是2-溴丁酸原料成本較高，不利于環(huán)保方面的要求。

相比于化學(xué)催化合成來(lái)說(shuō)，生物催化具有反應(yīng)條件溫和、立體選擇性高和環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。已成為最具發(fā)展前景的手性化合物制備方法。國(guó)內(nèi)外已有酶法合成光學(xué)純(S)-2-氨基丁酰胺的工藝報(bào)道。如利用腈水合酶立體選擇性水合2-氨基丁腈，從而獲得S-2-氨基丁酰胺，收率和光學(xué)純度分別達(dá)到43％和89％，但是現(xiàn)有酶法的合成報(bào)道較少，且收率也較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，解決的問(wèn)題是如何提供一種新的工藝，且產(chǎn)物收率較高。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，該方法包括以下步驟：

在氨基供體存在下，在催化量的脂肪酶作用下，將底物(S)-2-氨基丁酸甲酯進(jìn)行催化氨解反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物(S)-2-氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。