[發(fā)明專利]一種兩組分偶聯(lián)制備2-羥乙基苯基酮的方法

有效

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• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112321402B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發(fā)明（設計）人: 吳亞;蔡晴;方榮苗;李靖瑤;陳剛
• 申請（專利權）人: 西安石油大學
• 主分類號: C07C45/68
• 分類號: C07C45/68;C07C49/84;C07C49/83
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

一種兩組分偶聯(lián)制備2?羥乙基苯基酮的方法，將β?苯乙醇類化合物與醛ACHO溶于有機溶劑中，然后加入酸混合均勻，加熱反應，得到式(2)所示的2?羥乙基苯基酮；本發(fā)明所用原料β?苯乙醇類化合物和醛簡單易得，成本低，無需分離異色滿衍生物中間體，反應步驟短，避免了多步驟的合成過程，操作簡單，原子經(jīng)濟性高，無需昂貴或有毒的催化劑，降低環(huán)境的污染。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物中間體制備領域，涉及一種兩組分偶聯(lián)制備2-羥乙基苯基酮的方法。

背景技術

2-羥乙基苯基酮是一類重要的藥物合成中間體，2-羥乙基苯基酮及其衍生物通常在醫(yī)藥化學中用于合成苯二氮卓類和苯并二硫雜環(huán)庚烷類化合物——神經(jīng)保護劑GYKI52466的類似物和相關的LY300164和托非索泮(Acta Pharm.Sin.B 2015,5,500；Eur.J.Med.Chem.2016,111,103)，這些化合物在治療癲癇、痙攣、慢性疼痛和神經(jīng)退行性疾病等方面具有巨大潛力。

目前報道的關于2-羥乙基苯基酮的制備方法的例子非常有限。早期使用四氧化鋨聯(lián)合高碘酸鹽氧化裂解烯烴化合物的雙鍵而獲得(如式1-1所示)(J.Am.Chem.Soc.2008,130,7198)，該方法所用原料難以獲得，且四氧化鋨劇毒，對環(huán)境危害極大。

另一條途徑是使用異色酮與格氏試劑加成水解反應制得(如式1-2所示)(Tetrahedron 2010,66,3147)，但該方法所用原料異色酮制備復雜，且需要昂貴的催化劑。

后來1-芳基取代的異色滿作為原料制備2-羥乙基苯基酮被報道。如2016年R.Bernini通過漆酶催化氧化1-芳基取代的異色滿制備獲得2-羥乙基苯基酮(如式1-3所示)(New J.Chem.2016,40,3314)。該方法使用酶催化氧化異色滿衍生物，引入了復雜的助劑，反應效率受苯環(huán)上AcO取代基影響較大，且只適用于1-位為芳基的底物。2019年XiaoJianliang課題組通過鐵配合物催化氧氣氧化1-芳基取代的異色滿制備獲得2-羥乙基苯基酮(如式1-4所示)(Chem.Eur.J.2019,25,4345-4357)。在此方法中，鐵配合物中所用配體昂貴，且催化體系對水敏感，產(chǎn)率較低，同樣此方法只適用于1-位為芳基的底物。

特別是，在上述方法中所使用的原料1-芳基取代的異色滿需要復雜的制備工藝或昂貴的催化劑。例如，式1-5所示，苯并吡喃與芳環(huán)及其取代物在氧化劑的存在下反應制得1-芳基取代的異色滿。此過程通常工藝復雜，需使用有毒的氧化劑才能完成。另外，將醇和醛通過Oxa-Pictet-Spengler縮合反應獲得1-位取代異色滿化合物的改進方法(如式1-6所示)。然而反應需要昂貴的金屬Lewis酸催化劑，且反應條件苛刻。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供一種兩組分偶聯(lián)制備2-羥乙基苯基酮的方法，所用原料簡單易得，反應步驟短，反應條件溫和、高效，原子經(jīng)濟性高，無需昂貴或有毒的催化劑和復雜的原料，避免了多步驟的合成過程，降低環(huán)境的污染。

本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)：

一種兩組分偶聯(lián)制備2-羥乙基苯基酮的方法，將式(1)所示的β-苯乙醇類化合物與醛ACHO溶于有機溶劑中，然后加入酸混合均勻，加熱反應，得到式(2)所示的2-羥乙基苯基酮；

其中，A＝Ar或R，Ar為苯基、萘基、對甲苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對叔丁基苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、對三氟甲基苯基、間氯苯基和間硝基苯基中的任意一種，R為C1～C6的烷基、苯乙烯基、對甲苯乙烯基、對氯苯乙烯基和對硝基苯乙烯基中的任意一種；B、C為H和OCH₃中的任意一種。