[發明專利]FXR調節劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011247701.7
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN114456123A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 沈建華;冷穎;葉陽亮;寧萌萌;唐學航
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;C07D413/12;A61P1/16;A61P35/00;A61P1/00;A61P29/00;A61P13/12;A61P3/10;A61P31/20;A61K31/42;A61K31/422;A61K31/4439
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張璐

提供了式(I)的化合物及其制備方法和應用。其是FXR的激動活性，并且具有優異的藥效、藥代性質和/或毒理性質，可用于由FXR介導的疾病的預防和治療。

技術領域

本申請涉及作為FXR受體調節劑的一類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物或組合物在治療FXR介導的疾病的藥物中的應用。

背景技術

法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)是具有核受體超家族成員，最早于1995年在大鼠肝臟cDNA文庫中篩選發現，因其轉錄活性可被超生理濃度的法尼酯衍生物增強而命名。FXR作為一種膽汁酸核受體，通過調控一系列基因的表達，參與了多種生理功能的調節，包括膽汁酸代謝、脂代謝、糖代謝等。更重要地是，研究證實，FXR在保護肝臟和抑制肝癌的發生中發揮著關鍵的作用。FXR對肝臟的保護表現在多個方面，包括：維持膽汁酸的內穩態，抑制肝細胞凋亡，減少組織的氧化應激反應，降低肝臟的纖維化水平，抑制炎癥反應，促進肝細胞再生，抑制肝癌的發生及發展，改善胰島素抵抗，減少脂肪的合成，從而減少肝臟脂肪的沉積等。FXR具有如此多的肝臟保護作用提示它可能是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潛在治療靶點。

近年來，人們對FXR激動劑開展了多方面的研究，并且進一步證實了FXR激動劑治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的可行性。因此，FXR激動劑的研發具有廣闊應用前景并且也是迫切需要的。

在該背景下，本申請提供了一類新的化合物，其對FXR具有很好的激動活性，并且具有優異的藥效、藥代性質和/或毒理性質。因此，具備極佳的臨床應用前景。

發明內容

在本申請的第一方面中，本申請提供了式(I)的化合物：

或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中：

A是5-10元亞芳基或亞雜芳基，并且任選地被一個或多個選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6羥基烷氧基、C_1-6烷氧基、鹵素、取代或未取代的C_3-6環烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的苯基、羥基、氨基或取代氨基、氰基、硝基、羧基、C_1-6烷基酯基、-CONR’R”的基團取代，其中，R’和R”分別獨立地選自氫、C_1-6烷基、羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6環烷基、-SO₂R”’、-C_1-6烷基-SO₂R”’，其中，R”’選自羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6環烷基；或者