[發(fā)明專利]抗Her-2抗體-趨化因子融合蛋白及其制法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011247678.1
• 申請(qǐng)日: 2020-11-10
• 公開（公告）號(hào): CN114456274A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡則玲;陳羿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海康岱生物醫(yī)藥技術(shù)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C12N15/62;C12N15/85;C12N5/10;A61K39/395;A61K38/19;A61K47/65;A61K47/55;A61K45/06;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;崔佳佳

本發(fā)明提供了一種抗Her?2抗體?趨化因子融合蛋白及其制法和應(yīng)用。具體地，本發(fā)明提供了一種融合蛋白，所述融合蛋白包括抗Her?2抗體或其活性片段和趨化因子。本發(fā)明的融合蛋白在識(shí)別異常表達(dá)Her?2的腫瘤并抑制其生長(zhǎng)的同時(shí)，通過CCL11介導(dǎo)的趨化作用增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷，進(jìn)一步提高對(duì)Her?2+腫瘤的殺傷力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種抗Her-2抗體-趨化因子融合蛋白及其制法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

Her-2為原癌基因，屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體家族，通過調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路來抑制癌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖、侵襲，Her-2擴(kuò)增或過表達(dá)在乳腺癌患者中占比約20％-30％，此外，胃癌中也常檢測(cè)到Her-2陽性(Her-2+)。Her-2靶點(diǎn)的代表藥物曲妥珠單抗目前在Her-2+的乳腺癌和胃癌中取得了不錯(cuò)的療效，但是目前乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗的耐藥率及復(fù)發(fā)率逐年升高，其最終耐藥率高達(dá)65％，這其中包括70％的患者在治療初期對(duì)曲妥珠單抗治療敏感，最終也出現(xiàn)耐藥性。因此亟需新的組合來實(shí)現(xiàn)對(duì)Her-2+腫瘤的有效控制。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種更安全、有效、精準(zhǔn)靶向腫瘤的抗Her-2的融合蛋白。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種安全、有效、精準(zhǔn)靶向腫瘤的抗Her-2的融合蛋白。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種融合蛋白單鏈，所述融合蛋白單鏈包括融合在一起的以下元件：

(a)第一蛋白元件；

(b)第二蛋白元件；以及

(c)任選的位于第一蛋白元件和第二蛋白元件之間的接頭元件；

其中，所述第一蛋白元件為抗Her-2抗體或其活性片段的蛋白元件；

第二蛋白元件為選自趨化因子CC家族的蛋白元件。

在另一優(yōu)選例中，所述趨化因子選自CCL-11或CCL2。

在另一優(yōu)選例中，所述抗Her-2抗體或其活性片段為含有F(ab)、scFv、VH、CH、VL或VHH的活性片段。

在另一優(yōu)選例中，所述抗Her-2抗體或其活性片段選自曲妥珠單抗的活性片段。

在另一優(yōu)選例中，所述接頭元件為肽鍵或肽接頭。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種由本發(fā)明第一方面所述的融合蛋白單鏈組成的融合蛋白，所述融合蛋白具有下式I或II所示的二聚體結(jié)構(gòu)：

式中，

H-Chain--V-Chain為抗Her-2抗體或其活性片段的蛋白元件，其中，

H-Chain為無、或抗Her-2抗體或其活性片段中的重鏈融合蛋白；

V-Chain為無、或抗Her-2抗體或其活性片段中的輕鏈融合蛋白；

CCL為選自趨化因子CC家族的蛋白元件；

表示重鏈和輕鏈之間的二硫鍵；

“-”代表肽鍵或肽接頭。

在另一優(yōu)選例中，所述的重鏈融合蛋白包括或含有抗Her-2抗體中的重鏈、VH、CH、VHH、Fc區(qū)或HCDR。

在另一優(yōu)選例中，所述的輕鏈融合蛋白包括或含有抗Her-2抗體中的輕鏈、VL、CL或LCDR。

在另一優(yōu)選例中，H-Chain為曲妥珠單抗的重鏈。

在另一優(yōu)選例中，V-Chain為曲妥珠單抗的輕鏈。