[發明專利]康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物

有效

• 申請號: 202011245317.3
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112209990B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 姜標;陳紅莉;黃容;盛耀
• 申請（專利權）人: 上海科技大學
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K5/103;A61K47/68;A61K31/09;A61P35/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 徐俊

本發明公開了一種康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物及其制備方法和應用。所述康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物包含式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；式Ⅰ中，Ab表示靶向配體；L表示為鏈接子，用于將抗體和CA4或其衍生物連接起來；n表示藥物與靶向配體的比例；X為O、NH或NR，其中R為烷烴鏈或PEG鏈。本發明提供了以CA4為藥物分子，其衍生物用于抗體藥物偶聯物的制備及其在治療高增殖性疾病或病灶的用途。這些疾病的特征為細胞生成一種抗原或靶點，該抗原能與抗體特異性結合。

技術領域

本發明屬于生物制藥及生物技術領域，具體的涉及一類康普瑞汀(CA4)的衍生物，用于抗體藥物偶聯物的制備及其在靶向癌癥治療中的應用。

背景技術

抗體-藥物偶聯物(ADCs)是通過一個化學鏈接將活性藥物分子連接到抗體上，抗體作為載體靶向運輸藥物分子到目標細胞。ADCs的三部分，即藥物分子、鏈接子和抗體部分都非常重要。早期研發ADCs中所使用的藥物分子傾向于毒性極高的分子，但這類ADCs會產生較大的毒副作用。近期Enhertu和Trodelvy分別于2019和2020年上市，它們均采用毒性適中的喜樹堿類衍生物作為藥物分子。新一代ADCs的研發中開始關注并重視毒性適中的藥物分子。

康普瑞汀(CA4)是一種來自于天然產物的微管抑制劑，同時具有抑制血管生成的作用。CA4具有很強的抑制腫瘤作用，但水溶性差，難以直接成藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：CA4難以直接成藥的技術問題，制備一種抗體-藥物偶聯物及將其用于在癌癥靶向治療中。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案：

一種康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物，其特征在于，包含式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；

式Ⅰ中，Ab表示靶向配體；L表示為鏈接子，用于將抗體和CA4或其衍生物連接起來；n表示藥物與靶向配體的比例；X為O、NH或NR，其中R為烷烴鏈或PEG鏈。

優選地，所述式Ⅰ中，Ab為抗體。

優選地，所述式Ⅰ中，L包含可斷裂和不可斷裂鏈接子。

優選地，所述式Ⅰ中，n為1-10。

本發明還提供了上述康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)：將康普瑞汀或其衍生物進行修飾并與化學連接子進行連接，得到康普瑞汀-鏈接子分子；

步驟2)：將靶向配體與步驟1)獲得的康普瑞汀-鏈接子分子進行偶聯反應，合成靶向配體-藥物偶聯物。

本發明還提供了上述康普瑞汀類衍生物及其抗體藥物偶聯物在癌癥靶向治療或治療增殖性疾病中的應用。

優選地，所述的增殖性疾病為上皮生長因子受體(Epidermal Growth FactorReceptor，EGFR)表達的病灶。

本發明提供了以CA4為藥物分子，其衍生物用于抗體藥物偶聯物的制備及其在治療高增殖性疾病或病灶的用途。這些疾病的特征為細胞生成一種抗原或靶點，該抗原能與抗體特異性結合。

附圖說明

圖1為本發明中涉及的ADCs Cex-50-5，Cex-59，Cex-70以及Cetuximab和IgG在NCI-H1975細胞中的親和力；

圖2為本發明中涉及的Cetuximab在NCI-H1975細胞中的內吞效應；

圖3為本發明中涉及的ADC Cex-50-5在NCI-H1975細胞中的內吞效應；