[發明專利]一種2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制備方法

在審

• 申請號: 202011240074.4
• 申請日: 2020-11-09
• 公開（公告）號: CN114456105A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 魏增泉;徐學宇;孔凱麗;丁愛忠;林榕
• 申請（專利權）人: 江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種2?乙酰氨基?5?氯吡啶的制備方法，所述方法包括以下步驟：1)將2?氨基?5?氯吡啶溶解于溶劑中，加入有機堿，后緩慢加入乙酰氯，反應至原料消失后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥得粗品；2)粗品經硅膠柱層析后，得到2?乙酰氨基?5?氯吡啶。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種佐匹克隆有關物質2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制備方法。

技術背景

佐匹克隆(Zopiclone)是一種鎮靜催眠藥,其原研廠家為法國Sanofi-Aventis,該藥屬于國家藥物基本藥物目錄品種,其原料及制劑于2015年收入中國藥典(ChP)。佐匹克隆(包括其鹽、異構體和單方制劑)納入精神藥品品種目錄(2013年版),按照第二類精神藥品管理。佐匹克隆1984年12月賽諾菲公司的佐匹克隆片最早在法國批準上市,目前全球已經有80多個的國家批準佐匹克隆上市。其化學名是6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氫吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮，化學式C₁₇H₁₇ClN₆O₃，其結構式如下：

2-氨基-5-氯吡啶是佐匹克隆合成過程中的起始原料，會留存于佐匹克隆成品原料藥和制劑中，同時也是一種降解雜質，2-氨基-5-氯吡啶結構式如下：

中國專利201910114681.7公開，2-氨基-5-氯吡啶已被外國藥典收錄并作為特定雜質進行控制。

2-氨基-5-氯吡啶在合成佐匹克隆的反應過程中存在被乙酰化后生成2-乙酰氨基-5-氯吡啶的可能，2-乙酰氨基-5-氯吡啶的化學結構見式Ⅰ

2-乙酰氨基-5-氯吡啶的存在也會對佐匹克隆成品藥物的質量產生影響。

根據藥品開發過程中有關物質控制的相關指導原則，應對可能存在的雜質進行研究和控制。鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種佐匹克隆有關物質(2-乙酰氨基-5-氯吡啶)制備方法和應用。

中國專利CN201611016607.4(公開號為CN106632017A)公開了一種2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其中實施例3內容如下：在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(12.86g，100mmol)，乙酸酐(15.30g，150mmol)和乙醇160ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在75℃下攪拌反應11小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應完全，向反應液中加水，然后將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷＝1：4重結晶得到純產品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷＝1：4重結晶得到純產品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率70.38％,純度99.53％(HPLC)。

該方法的缺點在于：該方法使用乙酸酐作為乙酰化試劑，相對于本發明所用的乙酰氯，反應活性低，因此其反應溫度和時間均遠高于本發明專利所用方法。

基于此，本發明對現有方法進行改進，提供了新的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種2-乙酰氨基-5-氯吡啶的制備方法，所述方法技術路線如下：

所述方法包括以下步驟：

1)將2-氨基-5-氯吡啶溶解于溶劑中，加入有機堿，后緩慢加入乙酰氯，反應至原料消失后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥得粗品；

2)粗品經硅膠柱層析后，得到2-乙酰氨基-5-氯吡啶。

其中，步驟1)中，