[發(fā)明專利]聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011223070.5
• 申請(qǐng)日: 2020-11-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112341621A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀超良;馬虹鈺;齊德勝;陳學(xué)思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C08G69/48
• 分類號(hào): C08G69/48;C08G69/40;C08J3/075;A61K47/34;C08L77/04
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王洋

本發(fā)明提供了一種聚乙二醇?聚氨基酸嵌段共聚物，包括：由具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的第一嵌段、具有式(III)結(jié)構(gòu)的第二嵌段通過(guò)共聚得到。本發(fā)明上述特定結(jié)構(gòu)使得本發(fā)明提供的嵌段共聚物可以隨溫度或pH變化發(fā)生溶膠?凝膠?沉淀(脫水)轉(zhuǎn)變。此外，本申請(qǐng)通過(guò)選擇特定的第一嵌段和/或第二嵌段及第一嵌段長(zhǎng)度，第二嵌段的長(zhǎng)度和/或組成可以實(shí)現(xiàn)在不同pH環(huán)境下聚合物相轉(zhuǎn)變溫度的調(diào)節(jié)，使得本發(fā)明提供的嵌段共聚物可以很好的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)方面，尤其是作為特定環(huán)境下藥物載體的使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚氨基酸技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及聚乙二醇-氨基酸嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠。

背景技術(shù)

水凝膠是一類具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物，它能夠吸收并保有大量水分。溫度敏感型水凝膠是一類對(duì)溫度變化敏感的一類高分子材料，如果能夠控制水凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度在人體體溫附近，該溫度敏感水凝膠則可制備成適合于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射性水凝膠。例如，在低于人體體溫時(shí)，溫度敏感可注射性水凝膠以溶液狀態(tài)存在，可以很好的與藥物、多肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或生物活性物質(zhì)混合；而當(dāng)注入到人體內(nèi)部后，由于溫度的變化，會(huì)迅速發(fā)生溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變，形成水凝膠，這樣在形成水凝膠的過(guò)程中，混合在其中的藥物或生物活性物質(zhì)被包埋在水凝膠內(nèi)部，然后通過(guò)擴(kuò)散或水凝膠自身的降解緩慢釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的目的。這類溫度敏感型水凝膠注射前為溶液狀態(tài)，流動(dòng)性好，方便注射，且適合于任意形狀的創(chuàng)口，可以和傷口很好的貼合。另外，注射過(guò)程中不會(huì)造成新的創(chuàng)口，易于被患者接受，近年來(lái)被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中，尤其在蛋白質(zhì)和多肽類藥物的緩控釋給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用引起了眾多藥學(xué)研究者的關(guān)注，也可以作為體內(nèi)原位組織培養(yǎng)的支架材料。

如黑色素瘤，乳腺癌等部分實(shí)體瘤內(nèi)部具有乏氧，低pH的腫瘤微環(huán)境，這是由于腫瘤在乏氧條件下糖酵解產(chǎn)生乳酸等代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的。研究表明酸性微環(huán)境使CTL和NK細(xì)胞于喪失其功能，影響DC細(xì)胞抗原呈遞和招募，上調(diào)抑制性受體表達(dá)和抑制性細(xì)胞因子IL10等分泌，同時(shí)，酸性的微環(huán)境有利于招募MDSCs，和Treg，使巨噬細(xì)胞向炎性抑制的M2類型級(jí)化。此外，酸性的微環(huán)境導(dǎo)致抗體氧化，降解，F(xiàn)c受體聚集，降低抗原和抗體的結(jié)合能力，因而潛在地影響治療性抗體作用水平。

綜上所述，酸性微環(huán)境抑制效應(yīng)物抗腫瘤活性和功能并可能導(dǎo)致部分細(xì)胞喪失其效應(yīng)，與抑制性細(xì)胞一同維持抑制性免疫微環(huán)境。然而幸運(yùn)地是，酸性微環(huán)境對(duì)于T細(xì)胞損傷是可逆的。調(diào)節(jié)腫瘤局部酸性微環(huán)境，或能增強(qiáng)免疫治療效果。

因此，提供一種聚乙二醇-聚氨基酸水凝膠的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變隨著pH變化而改變，同時(shí)具有良好的生物相容性和生物可降解性是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物，本發(fā)明提供的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物形成的溫度敏感型水凝膠pH響應(yīng)迅速、同時(shí)pH響應(yīng)區(qū)間更接近人體pH。

本發(fā)明提供了一種聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物，包括：

由具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的第一嵌段、具有式(III)結(jié)構(gòu)的第二嵌段共聚得到：

其中，m、n、x、y為聚合度，10≤m≤113、10≤n≤113、0≤y≤20、1≤z≤20。

優(yōu)選的，所述第一嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分?jǐn)?shù)為20％～80％。

所述第二嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分?jǐn)?shù)為20％～80％。

本發(fā)明提供了一種聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟：

具有式(IV)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇單甲醚或具有式(V)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇與γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐和γ-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐發(fā)生聚合反應(yīng)，得到嵌段共聚物中間產(chǎn)物；