[發明專利]靜態微混合芯片裝置、磷酸鋁佐劑的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202011211563.7
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112295476A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 趙志強;李林強;方紅春
• 申請（專利權）人: 江蘇坤力生物制藥有限責任公司
• 主分類號: B01F13/00
• 分類號: B01F13/00;A61K39/39
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;鄒玲

本發明公開了靜態微混合芯片裝置、磷酸鋁佐劑的制備方法及其應用。該靜態微混合芯片裝置，其包含微混合器；所述微混合器包含兩個進入孔、一過渡區、一混合區和一排出孔；兩個所述進入孔均與一連接通道連接，所述連接通道依次與所述過渡區、所述混合區和所述排出孔連接；所述混合區包含至少兩個重復單元，所述重復單元為包含螺旋形通道和過渡通道。本發明基于微流控技術，制備得到的磷酸鋁佐劑粒徑大小及其分布更均一、吸附能力等理化性質均優于商品化佐劑。

技術領域

本發明涉及靜態微混合芯片裝置、磷酸鋁佐劑的制備方法及其應用。

背景技術

鋁佐劑(aluminum-cotaining adjuvants)具有高度的生物安全性，是最早被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于人用疫苗的佐劑，其制備成本低、使用方便、是疫苗使用最廣泛的一類佐劑。自1926年，Glenny首先使用鋁鹽吸附白喉類毒素至今，該類型佐劑一直廣泛應用于多種疫苗。鋁佐劑的作用機理主要由以下幾種理論：與抗原形成復合物，注射后在組織中形成抗原貯存庫，從而緩慢釋放抗原，長時間刺激免疫細胞，增強機體的免疫反應；鋁佐劑是一種炎癥因子，刺激機體的炎癥反應，從而激活免疫細胞。

鋁佐劑包括氫氧化鋁佐劑(aluminium hydroxide adjuvant)和磷酸鋁佐劑(aluminium phosphate adjuvant)兩種。氫氧化鋁佐劑等電點11.4，是大小為2-10μm的無定形狀顆粒，松散的顆粒形式存在?；瘜W結構上氫氧化鋁以羥基形式存在，在pH7.4的溶液中，膠體結構以陽離子形式存在，是帶負電荷抗原的良好吸附劑。磷酸鋁佐劑不是組分單一的物質，而是羥基磷酸鋁復合物，磷酸基團對羥基的置換程度取決于反應物和沉淀的條件及其等電點。商品磷酸鋁佐劑的等電點是5.0，在pH7.4的溶液中呈陰離子形式存在，是帶正電荷抗原的良好吸附劑。

現有鋁佐劑制備工藝中，主要是通過具有攪拌功能的反應容器，將鋁鹽、磷酸鹽通過某種方式加入，混合反應得到磷酸鋁沉淀，從而制備磷酸鋁佐劑。該方式對于設備要求高，且由于攪拌的不均一性導致制備的佐劑粒徑不均一，分布范圍寬且重復性不好。

鋁佐劑顆粒的大小是鋁吸附制品質量評價的重要評價指標，并且可能影響到制品的免疫特性。在疫苗制劑中，典型的鋁佐劑粒徑大?。?0μm。因此，如何有效的控制磷酸鋁佐劑的粒徑大小是制劑工藝中的重要環節。

專利文獻CN107929729A公開了一種磷酸鋁佐劑的制備方法，其采用一種靜態混合裝置或動態混合裝置進行磷酸鋁溶液的配制，并在磷酸鋁溶液的置換和重懸處理后，制備得到磷酸鋁佐劑。但是該方法中的微混合裝置混合效果不佳，必須配合后續的重懸步驟才能夠實現磷酸鋁佐劑粒徑的有效控制，工藝復雜。

因此，需要找到一種工藝簡單的磷酸鋁佐劑的制備方法，其制備得到的磷酸鋁佐劑粒徑分布均一。

發明內容

本發明為了解決現有技術中難以制備得到粒徑均一的磷酸鋁佐劑，或制備粒徑均一的磷酸鋁佐劑的方法復雜，而提供了靜態微混合芯片裝置、磷酸鋁佐劑的制備方法及其應用。本發明基于微流控技術，制備得到的磷酸鋁佐劑粒徑大小及其分布更均一、吸附能力等理化性質均優于商品化佐劑。

本發明提供了一種靜態微混合芯片裝置，其特征在于，其包含微混合器；

所述微混合器包含兩個進入孔、一過渡區、一混合區和一排出孔；

兩個所述進入孔均與一連接通道連接，所述連接通道依次與所述過渡區、所述混合區和所述排出孔連接；

所述混合區包含至少兩個重復單元，所述重復單元為包含一螺旋形通道和與所述螺旋形通道相連的一過渡通道。

本發明中，所述靜態微混合芯片裝置較佳地包括儲存容器，用于反應原料的儲存。