[發明專利]一種鈾中毒時作為鈾促排劑的磷酸化五肽

有效

• 申請號: 202011209424.0
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112390857B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 李希建;唐偉;陳春;褚健;于立冰;熊忠華;夏斌元;李文靖
• 申請（專利權）人: 中國工程物理研究院材料研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61P39/02
• 代理公司: 成都眾恒智合專利代理事務所(普通合伙) 51239
• 代理人: 王育信

本發明公開了一種鈾中毒時作為鈾促排劑的磷酸化五肽，該磷酸化五肽的序列為：Tyr?pThr?Pro?Thr?pTyr，其中，p表示磷酸化；且該磷酸化五肽的結構式為：本發明設計的磷酸化五肽屬于短直鏈多肽，不僅合成簡便，而且具有原子經濟性優勢，成本低的優點。并且作為鈾酰離子的螯合劑，相比現有技術來說，該種磷酸化五肽具有良好的生物相容性，在鈾元素促排方面有更好的應用前景。

技術領域

本發明涉及放射性元素螯合劑領域，具體涉及一種鈾中毒時作為鈾促排劑的磷酸化五肽。

背景技術

鈾是一種天然存在的錒系核素，其有三種天然放射性同位素：²³⁴U、²³⁵U、²³⁸U。鈾是一種毒性很強的放射性核素，其可以通過呼吸道吸入、消化道吸收、彈片嵌入和傷口沾染等途徑進入體內，進入體內的鈾主要以六價氧化物鈾酰離子(UO₂²⁺)的形式存在。鈾中毒不僅會帶來急慢性化學毒性，而且還會使人體受到持續性內照射，誘發嚴重的輻射生物效應，包括急性、慢性的放射損傷和遠期的輻射效應。進入體內的鈾主要通過胃腸道和腎臟排除，但排除速率緩慢，因此通過合理利用鈾促排劑能夠加快體內核素的排出，從而減少肝、腎等組織器官的化學損傷，并減少輻射誘發的組織損傷和降低致癌可能性，對人體健康具有重要意義。

鈾中毒后促排解毒的最好辦法是使用螯合劑，螯合劑通過與鈾形成穩定的螯合物，最終經尿液、糞便等途徑快速排出體外，從而達到解毒目的。臨床上用于治療鈾中毒的傳統方法是靜脈滴注碳酸氫鈉溶液，但是由于在治療過程中碳酸氫鈉用量過大，往往造成人體酸堿平衡失調和電解質紊亂，治療效果也并不理想。美國食品藥品監督管理局批準的治療藥物是螯合劑DTPA[Durbin,P.；Lauriston,S.Taylor lecture:the quest fortherapeutic actinide chelators.Health Phys.2008,95,465-492]，但DTPA對鈾的促排效果較差，且螯合選擇性差，可以與體內多種重要元素(Zn、Fe、Cu、Mn等)螯合，導致這些金屬元素的過度排出，并且大量或長時間使用會引起腎臟損傷、致畸甚至死亡。

目前熱點研究的促排試劑種類包括鄰苯二酚類(CAM)、羥基吡啶酮類(HOPO)、有機磷酸類等。以鄰苯二酚為基本結構的鈦鐵試劑(Tiron)對體內六價鈾有較好的促排效果，在降低動物死亡率上優于DTPA，但是其必須在中毒3h之內且高給藥劑量(300μmol kg^-1)的條件下才能發揮解毒功效。根據仿生學原理設計的羥基吡啶酮類螯合劑雖具有很好的排钚效果，但對鈾的效果促排較差。蘇州大學第五娟教授團隊成功制備出一類新型的HOPO四齒螯合劑5LIO-1-Cm-3,2-HOPO，并進行了小鼠促排實驗，發現此配體可以去除腎臟中84％的鈾以及骨骼中55％的鈾，且對四價和六價的錒系元素均有促排效果，但該配體的毒性與DTPA相當。有機磷酸類中最具代表性的是乙烷-1-羥基-1,1-二磷酸(EHBP)，EHBP對鈾具有較強的螯合能力，但其毒副作用很大，必須在中毒24h內給藥才有效，而且其分子量較小，容易被腎臟清除。雖然現在有大量的研究團隊在從事新型促排藥物的研究工作，但是至今為止還沒有一種新型的核素促排藥物成功上市。