[發明專利]一種4-氟-3-硝基苯腈的合成方法

在審

• 申請號: 202011200899.3
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112142622A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 姚勝宇;陳榮;呂恒;趙海華
• 申請（專利權）人: 江蘇寶眾寶達藥業有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/50
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

本發明涉及一種4?氟?3?硝基苯腈的合成方法，包括以下步驟：1）硝化預處理：通過硝化試劑將對氟苯腈進行一步硝化，得到粗品4?氟?3?硝基苯腈，其中硝化試劑是硝酸、發煙硝酸或硝酸鹽；2）后處理提純：通過醇類溶劑進行重結晶得到高純度的4?氟?3?硝基苯腈，其中醇類溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇，通過硝化預處理和后處理提純得到高純度的產品，采用的硝化試劑是硝酸、發煙硝酸或硝酸鹽，采用的醇類溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇，原料易得，操作簡單，避免采用氟化反應，安全系數高、成品收益高。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，尤其涉及一種4-氟-3-硝基苯腈的合成方法。

背景技術

艾樂替尼又名Alectinib，是用于治療非小細胞肺癌的藥物，用于治療晚期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌，適用于經另一種治療藥物-克唑替尼治療后惡化或對其不耐受的患者。

4-氟-3-硝基苯腈作為艾樂替尼的關鍵原料，可以由4-氟-3-硝基甲苯經過氧化、酰基化和脫水后制得，但是原料4-氟-3硝基甲苯價格較貴，不易得，總收率也較低；也可以由4-氟-3-硝基苯甲酸經過酰基化、脫水制得，制作步驟短，但是原料還是稀缺；還可以通過使用4-氯-3-硝基苯腈氟化制得，但是氟化反應收率較低，且危險系數也較高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種4-氟-3-硝基苯腈的合成方法，解決現有合成方法原料稀缺、操作復雜、危險系數高、成品收益低的問題。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種4-氟-3-硝基苯腈的合成方法，其創新點在于：包括以下步驟：

1）硝化預處理：通過硝化試劑將對氟苯腈進行一步硝化，得到粗品4-氟-3-硝基苯腈，其中硝化試劑是硝酸、發煙硝酸或硝酸鹽；

2）后處理提純：通過醇類溶劑進行重結晶得到高純度的4-氟-3-硝基苯腈，其中醇類溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇。

進一步的，所述硝化預處理的具體過程為：

1）將對氟苯腈加入至硫酸中得到混合液一，將混合液一溫度調節至-10~5℃并保溫0.5~1小時，其中硫酸與對氟苯腈的質量含量比（wt/wt）值控制在4.5~6.5之間；

2）混合液一的保溫時間到達之后調整溫度至-5~0℃，向混合液一中緩慢滴加硝化試劑，硝化試劑滴加完畢后得到混合液二，并將混合液二保持低溫2~3小時，其中硝化試劑與對氟苯腈的質量含量比（wt/wt）值控制在0.8~1.0之間，低溫為5℃以下的溫度。

進一步的，所述后處理提純的具體過程為：

1）向混合液二內加入冰水淬滅并通過過濾得到粗品；

2）向粗品中加入2.5~3.5倍粗品重量的醇類溶劑得到混合液三；

3）將混合液三升溫回流，同時攪拌1~2小時進行重結晶得到混合物；

4）將混合物的溫度降至10~20℃，過濾得到4-氟-3-硝基苯腈。

進一步的，所述具體的合成方法步驟為：

1）將120g對氟苯腈加入至780g98%硫酸中得到反應液一，將反應液一降溫至-10~-5℃后保溫30分鐘；

2）30分鐘后向反應液一中緩慢滴加108g發煙硝酸，整體溫度控制在-5~0℃，發煙硝酸滴加完畢后得到反應液二，將反應液二的溫度在5℃以下保持2小時；

4）2小時后向反應液二中加入冰水淬滅，過濾得到粗品；

5）向粗品中加入2.5倍粗品重量的溶劑甲醇得到反應液三；

6）將反應液三升溫回流重結晶，并攪拌1小時，然后降溫至10~20℃，再過濾得到4-氟-3-硝基苯腈。