[發(fā)明專利]一種D-生物素的制備方法

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• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112457327A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設計）人: 王晨光;束鑫
• 申請（專利權）人: 安徽泰格維生素實業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京睿陽聯(lián)合知識產權代理有限公司 11758
• 代理人: 郭奧博;張穎

本發(fā)明提供了一種D?生物素的制備方法。所述制備方法包括如下步驟：將雙芐基生物素溶于有機溶劑中，得到雙芐基生物素溶液；將所述雙芐基生物素溶液與無水三氯化鋁混合，控制溫度為75?105℃，進行脫芐基反應；反應結束后向反應體系中加入水，調節(jié)pH至9?12，固液分離，濾液進行分層，分出有機相和水相；調節(jié)得到的水相的pH至3以下，固液分離，得到D?生物素。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的制備方法操作簡單，反應溫度更低，且不使用有毒的三光氣，對環(huán)境更加友好。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種D-生物素的制備方法。

背景技術

D-生物素(D-Biotin)學名為5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其結構如式I所示：

又名維生素H、生物素、輔酶R、維生素B7，是一種水溶性B族維生素，為無色結晶性粉末。

天然D-生物素廣泛存在于動物的腎、肝、胰等器官中，以及牛奶、蛋黃、酵母中。它是合成維生素C的必要物質，是脂肪和蛋白質正常代謝不可或缺的物質。在醫(yī)療、飼料以及生物技術等領域中有廣泛應用。

目前D-生物素幾乎都是由化學合成法生產，而且工業(yè)化的生產技術路線基本都以雙芐基生物素(學名5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二芐基-2-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，結構如式II所示)為中間體，經氫溴酸、濃硫酸或者其他強酸作用下在120℃以上的反應溫度下進行脫芐基反應，但該方法在脫芐基的同時，會造成雙芐基生物素或D-生物素的羰基脫落開環(huán)，形成式III所示的副產物，須進一步利用三光氣進行關環(huán)合成D-生物素；

上述工業(yè)化的合成方法有三個缺陷：1、反應在高于120℃溫度下，氫溴酸、濃硫酸等強酸體系中進行，會造成C-S鍵斷裂，形成大量的副產物；2、反應中形成的副產物溴芐具有強烈的刺激性以及催淚性，生產環(huán)境惡劣；3、羰基鍵的脫落開環(huán)須用三光氣進行關環(huán)，而三光氣易分解為光氣，為劇毒原料，生產危險極大。

因此，在有待于開發(fā)一種副反應少、反應條件溫和、安全環(huán)保的D-生物素的制備方法。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種D-生物素的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法操作簡單，反應溫度低，產物產率高，且不使用有毒的三光氣，對環(huán)境更加友好。

為達此目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

本發(fā)明提供一種D-生物素的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將雙芐基生物素溶于有機溶劑中，得到雙芐基生物素溶液；

(2)將所述雙芐基生物素溶液與無水三氯化鋁混合，控制溫度為75-105℃(例如可以是75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃、100℃、102℃或105℃等)，進行脫芐基反應；

(3)反應結束后向反應體系中加入水，調節(jié)pH至9-12(例如可以是9、9.2、9.5、9.8、10、10.2、10.5、10.8、11、11.2、11.5、11.8或12等)，固液分離，濾液進行分層，分出有機相和水相；

(4)調節(jié)步驟(3)得到的水相的pH至3以下(例如可以是3、2.8、2.5、2.2、2、1.8、1.5、1.2、1、0.8、0.5或0.2等)，固液分離，得到D-生物素。

本發(fā)明中，制備D-生物素的反應式如下：