[發明專利]一種選擇性抑制激酶化合物及其用途

在審

• 申請號: 202011159269.6
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN112047943A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 劉建余;張海東
• 申請（專利權）人: 上海喆鄴生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 呂鵬云;王宇

本發明提供式(I)化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其作為FGFR4激酶選擇性抑制劑及其在制備治療由FGFR4或FGF19所致疾病的藥物或藥物組合物中的應用，本發明公開的化合物對FGFR4具有選擇性的顯著抑制活性，在腫瘤治療領域具有廣泛的應用前景

本申請是申請號為201780080355.8、申請日為2017年12月29日、發明名稱為“一種選擇性抑制激酶化合物及其用途”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及式(I)和式(II)化合物作為成纖維細胞生長因子受體激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法，及其在醫學上的用途。

背景技術

成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)是一類包括22個結構相近的成員的細胞內多肽家族，150-300氨基酸殘基，在哺乳動物體內廣泛分布，促進細胞增殖、遷移、分化，在胚胎發育、創傷修復、造血、血管生成、代謝等生理活動中發揮重要作用(Itoh,N.；Ornitz,D.M.Fibroblast growth factors:From molecular evolution toroles in development,metabolism and disease.J.Biochem.2011,149,121–130)。諸多研究證實FGF家族的異常與惡性腫瘤的發生相關，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、乳腺癌和前列腺癌等。

FGF通過結合其特異性受體(FGFR)而發揮其生理活性功能。哺乳動物FGFR包括FGFR1-4四種，屬于受體酪氨酸激酶類受體。在結合FGF后，跨膜受體發生同源二聚化，胞內激酶結構域發生磷酸化而活化，進而活化胞內下游MAPK或PI3K/AKT信號通路激活多重信號級聯反應(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19 and cancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012,728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。

FGF19是重要的代謝調節因子，參與膽汁合成，糖元合成，糖異生，蛋白合成等。正常生理條件下，分泌至小腸的膽汁酸活化法尼醇－X受體(FarnesoidX Receptor(FXR)，刺激FGF19從回腸表達分泌。FGF19的天然受體為FGFR4，在肝臟具有高水平表達。FGFR4結合FGF19后，在共同作用因子(co-factor)β-Klotho(KLB)的作用下，發生二聚體化和胞內激酶結構域自身磷酸化而活化，通過下游級聯信號發揮生理功能調節作用。