[發(fā)明專利]抗腫瘤化合物有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011145601.3 | 申請日： | 2020-10-23 |
| 公開（公告）號： | CN112266400B | 公開（公告）日： | 2022-02-22 |
| 發(fā)明（設計）人： | 劉明亮;夏桂民;汪阿鵬 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 |
| 主分類號： | C07H19/073 | 分類號： | C07H19/073;C07H1/00;A61K31/7068;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 100050 北京市*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 腫瘤 化合物 | ||
本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物。具體地說，本發(fā)明涉及一組具有抗腫瘤活性的氨基甲酸酯類化合物及其制備方法，以及在抗腫瘤方面的應用。本發(fā)明的化合物具有如下式(I)所示的化學結(jié)構(gòu)，其中各取代基如說明書所述。本發(fā)明所制得的化合物對多種腫瘤具有優(yōu)良的抑瘤作用。
技術(shù)領域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，涉及提高吉西他濱抗腫瘤活性的方法，尤其是涉及一組具有抗腫瘤活性的吉西他濱氨基甲酸酯類化合物及其制備方法，以及在抗腫瘤方面的應用。
背景技術(shù)
吉西他濱(gemcitabine)，中文化學名：4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮，英文化學名：2′-deoxy-2′,2′-difluorocytidine，分子式：C9H11F2N3O4，是一種新型氟代核苷類似物，吉西他濱的化學結(jié)構(gòu)如以下式(A)所示：
吉西他濱本身并無藥理活性，進入人體內(nèi)后經(jīng)脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝為相應的單磷酸酯、雙磷酸酯和三磷酸酯而發(fā)揮藥效。吉西他濱可用于治療多種實體瘤(例如，非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等)，臨床用其鹽酸鹽，但目前僅限于靜脈給藥治療胰腺癌和非小細胞肺癌。該療法的患者依從性差并存在若干不良反應，典型的不良反應包括，①血液系統(tǒng)：有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)貧血、白細胞降低和血小板減少。②胃腸道；約2/3的患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常，多為輕度、非進行性損害；約1/3的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐反應，20％的患者需要藥物治療。③腎臟：約1/2的患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。④過敏：約25％的患者出現(xiàn)皮診，10％的患者出現(xiàn)瘙癢，少于1％患者可發(fā)生支氣管痙攣。⑤其他：約20％的患者有類似于流感的表現(xiàn)；水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約30％；脫發(fā)、嗜睡、腹瀉、口腔毒性及便秘發(fā)生率則分別為13％，10％，8％，7％和6％。這些不良反應將嚴重影響吉西他濱臨床用藥的效益/風險比。此外，本品在靜注后可廣泛分布于各組織，能被胞苷脫氨酶在肝臟、腎、血液和其他組織中快速代謝，故血漿半衰期短(t1/2：8-17min)，需多次給藥(Gang Wang，等.J.Med.Chem.2017,60,2552；Tang Li，等.DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY，2017，43：2016)。
現(xiàn)有技術(shù)仍然期待有新的、并且預期具有某種或某些更優(yōu)異效果的方法來治療腫瘤，例如期待有更加優(yōu)良的抗腫瘤活性的藥物例如吉西他濱衍生物應用于臨床。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的、并且預期具有某種或某些更優(yōu)異效果的方法來治療腫瘤，例如提供具有更加優(yōu)良的抗腫瘤活性的藥物應用于臨床。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物呈現(xiàn)優(yōu)異的抗腫瘤活性。
為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式(I)化合物(其在本發(fā)明中亦可稱為吉西他濱氨基甲酸酯類化合物或吉西他濱氨基甲酸酯等)，
其中：R代表C10-22直鏈或支鏈的飽和烷基或不飽和烯基，其中碳鏈中的1個或2個CH2任選地被O替代。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其中所述R選自：正癸烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、正十六烷氧丙基、正十八烷氧乙基、(9-烯)正十烷基、(11-烯)正十二烷基、(11-烯)正十二烷乙基。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其也可以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，因此，這些溶劑化物(例如水合物)也包括在本發(fā)明的化合物之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為選自下列的化合物1～化合物12：
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