[發(fā)明專利]P2X7受體抑制劑在制備Ang II誘導(dǎo)的心肌病防治藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011142505.3
• 申請(qǐng)日: 2020-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN112245585A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃周青;黃偉劍;葉浡之;王康為;王偉旗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京華仁聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11588
• 代理人: 陳建

本發(fā)明公開了一種P2X7受體抑制劑在制備Ang II(Angiotension II，制備血管緊張素II)誘導(dǎo)的心肌病防治藥物中的應(yīng)用，基于P2X7受體的生理作用及其他領(lǐng)域研究的基礎(chǔ)，闡明P2X7受體在Ang II誘導(dǎo)的心肌病發(fā)生發(fā)展的影響及相應(yīng)的機(jī)制，揭示調(diào)控Ang II誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)新靶點(diǎn)，為高血壓性心臟重構(gòu)的防治提供新的啟示。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及P2X7受體在血管緊張素II誘導(dǎo)心肌病發(fā)生發(fā)展中的作用及作為其防治的新靶點(diǎn)。

背景技術(shù)

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)時(shí)間血壓升高往往會(huì)導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等主要并發(fā)癥，這些并發(fā)癥不僅致死、致殘率高，且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給國家和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。其中，高血壓所致的心臟重構(gòu)表現(xiàn)為左心室肥大、心室功能紊亂、間質(zhì)纖維化及心肌細(xì)胞的肥大和凋亡，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。血管緊張素II(Angiotension II，Ang II)是RAAS系統(tǒng)的主要效應(yīng)因子，它可通過不同的機(jī)制在心肌炎癥、細(xì)胞肥大和纖維化等方面發(fā)揮重要作用，促進(jìn)心臟的重構(gòu)。目前針對(duì)高血壓性心臟病的治療手段還是以血壓控制為主，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物通過抑制血管緊張素1型受體(AT1R)可在一定程度上緩解心肌重構(gòu)，但是否存在有效的新靶點(diǎn)或藥物防治亟待我們開發(fā)驗(yàn)證，以期能進(jìn)一步改善心功能，提高生活質(zhì)量。

P2X7受體(P2X7 receptor，P2X7R)是一個(gè)非選擇性陽離子配體門控通道。P2X7受體在體內(nèi)分布廣泛，各種組織內(nèi)都有其存在，例如：神經(jīng)細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。有研究表明抑制P2X7受體能夠改善肝臟和肺組織的纖維化。P2X7受體敲除小鼠能夠顯著降低肺組織的炎癥，同時(shí)能夠減輕肺組織的纖維化。在四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝臟纖維化模型中，抑制P2X7受體能夠減輕肝臟的損傷和纖維化過程。有研究表明P2X7受體還參與了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。在小鼠心肌梗死模型中，無論用小分子干擾RNA或者抑制劑抑制P2X7受體，都能夠阻止炎性小體的形成，從而限制心梗面積的增大和心臟組織的擴(kuò)大，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。同時(shí)，P2X7受體的缺失能抑制巨噬細(xì)胞中炎癥小體的激活，能夠改善斑塊的炎癥，從而減輕小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。而在糖尿病動(dòng)物大鼠模型中，P2X7受體活性的增加與糖尿病腎病的病理生理過程有關(guān)，抑制P2X7受體具有抗炎，減少巨噬細(xì)胞浸潤的作用，繼而能夠減輕腎小球損傷和纖維化，但是P2X7受體在AngII誘導(dǎo)的心肌病中的影響并沒有確切的實(shí)驗(yàn)證明，P2X7受體在其中扮演了何種作用仍有待探究。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明旨在提供一種P2X7受體抑制劑在制備Ang II誘導(dǎo)的心肌病防治藥物中的應(yīng)用，基于P2X7受體的生理作用及其他領(lǐng)域研究的基礎(chǔ)，闡明P2X7受體在AngII誘導(dǎo)的心肌病發(fā)生發(fā)展的影響及相應(yīng)的機(jī)制，揭示調(diào)控AngII誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)新靶點(diǎn)，為高血壓性心臟重構(gòu)的防治提供新的啟示。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種P2X7受體抑制劑在制備Ang II誘導(dǎo)的心肌病防治藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供一種Ang II誘導(dǎo)的心肌病防治藥物，包含有P2X7受體抑制劑。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明從動(dòng)物、細(xì)胞及分子層面對(duì)抑制P2X7R以實(shí)現(xiàn)緩解AngII所誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)中的作用做了評(píng)價(jià)，為其進(jìn)一步成為防治高血壓性心臟病的作用靶點(diǎn)奠定了良好基礎(chǔ)，從多方面、多層次證實(shí)了抑制P2X7受體具有抗高血壓性心臟病的保護(hù)作用。本發(fā)明闡明下調(diào)P2X7R表達(dá)進(jìn)而影響AT1R/EGFR及ACE2的水平，有效緩解AngII誘導(dǎo)的高血壓性心臟病的進(jìn)展，提示P2X7R在高血壓性心臟病進(jìn)展中扮演重要角色，可作為被干預(yù)的有效靶點(diǎn)，針對(duì)該受體的研發(fā)相關(guān)藥物可以有效減緩該疾病的發(fā)生進(jìn)展，因此本發(fā)明有望為AngII誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的防治提供新靶點(diǎn)和新思路，為患者帶來福音。

附圖說明