[發(fā)明專利]一種消旋煙堿的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011140409.5
• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN112125883A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設計）人: 胡磊
• 申請（專利權(quán)）人: 東莞市鴻馥生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 張瑞剛

本發(fā)明公開了一種消旋煙堿的合成方法，包括如下步驟：S1：取3?(1?吡咯啉?2?基)吡啶、溶劑和氫氣通入裝有金屬催化劑的第一固定床反應器中，出口處冷卻后即得到粗品3?(1?吡咯烷?2?基)吡啶混合溶液；S2：取粗品3?(1?吡咯烷?2?基)吡啶和甲基化試劑通過裝有固體堿催化劑的固第二固定床反應器中，出口處冷卻后即得到消旋煙堿。連續(xù)流動固定床法進行消旋煙堿的制備，實現(xiàn)了生產(chǎn)的連續(xù)化，縮短了反應時間，簡化了反應操作，減少了溶劑使用，降低了廢水廢液的排放，便于催化劑的回收。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種消旋煙堿的合成方法。

背景技術(shù)

煙堿，又名尼古丁(Nicotine)，是一種存在于茄科植物(茄屬)中的生物堿，也是煙草中的重要成分，還是典型的煙堿乙酰膽堿受體激動劑，對煙堿乙酰膽堿受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用。已有報道其成功用于治療抽動穢語綜合癥(Tourette'ssyndrome)、阿爾茨海默病、精神分裂癥和其他與神經(jīng)系統(tǒng)障礙有關(guān)的疾病。常見的施用方式是嚼片、乳膏、透皮貼劑、片劑、鼻噴霧劑和電子煙。

近年來，全球新型煙草制品市場發(fā)展越來越快，對于煙堿的需求也隨之增長。目前使用的煙堿多為植物提取的天然煙堿，該提取過程會將煙草中含有的危害物質(zhì)一起提取出來，特別是煙草中特有亞硝胺，即使在符合藥典要求的純度中也很難將危害物質(zhì)處理干凈。而合成的煙堿就不存在上述危害物質(zhì)，更利于應用推廣。

天然煙堿基本是左旋的，其毒性本身就遠遠大于消旋煙堿。而在藥理活性上兩者又存在本質(zhì)相似性。因此合成的消旋煙堿越來越受到重視。

文獻Journalof Organic Chemistry，1990，55(6)，1736-44；報道了從吡咯烷出發(fā)，經(jīng)四步反應合成消旋尼古丁，該文獻中涉及到的叔丁基鋰以及反應中的-120℃低溫增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度，并且該方法的收率較低。

文獻Synlett，2009(15)，2497-2499；報道了以3-吡啶甲醛為起始原料制備消旋煙堿的方法，反應中涉及用到格氏試劑，限制了其在工業(yè)化上的應用。

專利US2010209006Al提到了一條使用煙酸甲酯為起始原料的合成路線，經(jīng)四步反應制備消旋煙堿的方法，該方法使用的是易爆的氫化鈉進行縮合反應，用甲醛甲酸進行甲基化反應，該路線在純化過程中會產(chǎn)生大量的廢水。

專利US20160115150采用煙酸乙酯和N乙烯基吡咯烷酮為起始原料進行消旋煙堿的合成，該方法同樣涉及上一個專利的問題。

總之，現(xiàn)行制備消旋煙堿的方法中，所用到的試劑價格昂貴，反應條件苛刻，廢水廢液產(chǎn)生較多，不利于工業(yè)化的進行。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為克服上述情況不足，旨在提供一種能解決上述問題的技術(shù)方案。

一種消旋煙堿的合成方法，包括如下步驟：

S1：取3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶、溶劑和氫氣通入裝有金屬催化劑的第一固定床反應器中，出口處冷卻后即得到粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液；

S2：取粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶和甲基化試劑通過裝有固體堿催化劑的固第二固定床反應器中，出口處冷卻后即得到消旋煙堿。

進一步的，步驟S1中制得粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液具體包括以下步驟：

(1)將金屬催化劑裝入第一固定床反應器中；

(2)將3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和溶劑混合加熱后通過霧化噴嘴霧化并導入混合器，同時向混合器中通入氫氣得到混合氣體；

(3)將混合氣體打入第一固定床反應器中，在固定窗固定床反應器的出口出設置氣液分離器進行分離，冷卻后收集液體得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液。