[發明專利]一種利用微通道反應裝置合成含1,3-茚二酮螺環骨架的二氫呋喃的方法

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• 申請號: 202011129156.1
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112209907A
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 郭凱;張磊;徐高晨;方正;邱江凱;李玉光;季棟;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;B01J19/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明公開了一種利用微通道反應裝置合成如III所示的含1,3?茚二酮螺環骨架的二氫呋喃化合物的方法，以2?亞芐基?1,3?茚二酮類化合物I和苯甲酰乙酸乙酯類化合物II為反應原料，利用微通道反應裝置連續反應制備，所述微通道反應裝置包括通過管道依次連接的進料泵、微混合器和微反應器。與現有技術相比，本發明首次以2?亞芐基?1,3?茚二酮類化合物為底物制備新的含1，3?茚二酮螺環骨架的二氫呋喃，該方法避免多組分反應，使用非金屬催化劑和低毒溶劑，快速高效、綠色環保的合成產物。其中，R₁選自鹵代苯、C1?C4烷基苯、C1?C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃或萘；R₂選自鹵代苯、C1?C4烷基苯、C1?C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃、噻吩、吡啶基或萘。

技術領域

本發明屬于二氫呋喃合成技術領域，具體涉及一種利用微通道反應裝置合成含螺環 1,3-茚二酮結構的二氫呋喃的方法。

背景技術

2,3-二氫呋喃骨架是一類重要的雜環類化合物，普遍存在于多種具有生物活性的天然產物之中。另外，它也是一類重要的合成中間體，含此結構單元的很多化合物具有廣泛的藥物活性，包括抗菌、抗炎癥、抗心腦血管疾病、抗癌、抗帕金森病等。因此研究人員對合成這類化合物的方法開展了長期的研究。

目前，二氫呋喃的制備方法主要有：(1)1,3-二羰基化合物與不飽和羰基化合物在碘的催化下兩步反應合成一系列二氫呋喃衍生物，可參見文獻(Tetrahedron Letters.,2017,58,541-545)；(2)硝基烯、醛和1,3-二羰基化合物在路易斯堿脯氨酸為催化劑作用下，通過多組分一鍋法制取了一系列多官能團取代的2,3-二氫呋喃衍生物，可參考文獻(Org Lett.2010,12,2064-2067)；(3)1,3-二羰基化合物與芳基烯烴在Cu(I)/Cu(II) 催化下發生分子間環化反應，得到一系列多取代二氫呋喃衍生物，可參考文獻 (Chemistry-AEuropean Journal,2016,47,18925-18929)。盡管目前制備2,3-二氫呋喃的路線眾多，然而這些方法依舊存在一些明顯缺陷：使用過渡金屬催化、多步反應、多組分反應、反應條件復雜、反應時間冗長、原子利用率低、環境不友好等等，大大限制了其工業化應用。

發明內容

發明目的：本發明針對現有技術的不足，提供一種利用微通道反應裝置合成含1,3- 茚二酮螺環骨架的二氫呋喃的方法，以解決現有技術存在的反應步驟繁瑣、反應時間長、反應效率低等問題，在不使用金屬催化劑的情況下，簡單高效的實現含1,3-茚二酮螺環骨架的二氫呋喃的合成。

技術方案：為了解決上述技術問題，本發明公開了一種利用微通道反應裝置合成如 III所示的含1,3-茚二酮螺環骨架的二氫呋喃化合物的方法，以2-亞芐基-1,3-茚二酮類化合物I和苯甲酰乙酸乙酯類化合物II為反應原料，利用微通道反應裝置連續反應制備，所述微通道反應裝置包括通過管道依次連接的進料泵、微混合器和微反應器，所述方法包括如下步驟：

(1)將2-亞芐基-1,3-茚二酮類化合物Ⅰ、催化劑溶于有機溶劑中，制成均相溶液A；將苯甲酰乙酸乙酯類化合物II、氧化劑溶于有機溶劑中，制成均相溶液B；

(2)將上述步驟(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，通過進料泵分別同時泵入微混合器，混合后通入微反應器進行反應；

(3)收集微反應器的流出液(為有機相)，將有機相經真空濃縮得到粗產物，將粗產物分離純化，即得含1,3-茚二酮螺環骨架的二氫呋喃化合物III；

其中，R₁選自鹵代苯、C1-C4烷基苯、C1-C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃或萘；R₂選自鹵代苯、C1-C4烷基苯、C1-C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃、噻吩、吡啶或萘。

作為優選：