[發明專利]石膽酸類似物及其在口服多肽藥物中的用途

在審

• 申請號: 202011125221.3
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112194718A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 張云霄;劉宇
• 申請（專利權）人: 湖南理工學院
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07J9/00;A61K47/28;A61K38/26;A61P3/10
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本發明涉及新型GLP?1類似物及石膽酸類似物的結構式以及石膽酸在口服多肽藥物中的用途，屬于生物醫學領域。新型GLP?1類似物在利拉魯肽的基礎上進行設計，把第8位的丙氨酸突變成氨基異丁酸（Aib），研究發現石膽酸可賦予其抵抗糜蛋白酶、胰蛋白酶降解的能力，解決了GLP?1類似物易被胃腸道蛋白酶降解的缺點，石膽酸有望實現GLP?1類似物等多肽類藥物的口服給藥。

技術領域

本發明涉及新型GLP-1類似物及石膽酸類似物的結構式，及其在口服多肽藥物中的用途。

背景技術

GLP-1作為II型糖尿病患者治療用藥，具有葡萄糖依賴性降血糖作用，能夠實現平穩降血糖，降低糖化血紅蛋白（HbA1c），而且基本無低血糖風險，同時能夠通過抑制患者食欲，實現患者體重減輕，降低患者舒張壓，對心血獲益等多種生理功能。然而，多肽類藥物對胃腸道酶系統非常敏感，絕大多數蛋白質或者多肽經過胃腸道被水解，從而喪失生理活性。同時，多肽藥物由于脂溶性差，難于實現腸道吸收。

目前，GLP-1類似物上市藥物主要以皮下注射為主，患者順應性較差，急需開發口服制劑滿足患者需求，為患者提供更多的選擇。一方面，可以通過改變氨基酸殘基減少胃腸道系統蛋白水解酶酶切位點，降低多肽藥物在胃腸道系統中被水解的風險；另一方面，利用非共價修飾的傳輸介質介導技術制備口服制劑。本申請中在利拉魯肽的基礎上進行設計，把第8位的丙氨酸突變成氨基異丁酸（Aib），并將此GLP-1類似物命名為類似物1，研究發現石膽酸可賦予類似,1抵抗糜蛋白酶、胰蛋白酶降解的能力，使得口服GLP-1類似物具有很高的可行性，口服劑型易被患者接受，勢必成為GLP-1類似物劑型的研發方向。

發明內容

類似物1的結構式如下：

石膽酸類似物的結構式如下：

石膽酸由上海阿拉丁公司生產，結構式中的R基團可為氫原子、甲基、乙基、乙酰基等。

本發明提供一種石膽酸作為GLP-1類似物口服輔助劑的方法，通過將石膽酸包裹類似物1，分別在糜蛋白酶、胰蛋白酶中水解2 h、4 h、6 h、12 h、24 h，質譜鑒定類似物1未被糜蛋白酶、胰蛋白酶降解，仍有大量存在。石膽酸解決了GLP-1類似物易被胃腸道蛋白酶降解的缺點，并且石膽酸屬于人體內天然代謝產物，生物相容性好，易于獲取，有望實現GLP-1類似物的口服給藥。

為了實現上述目的，本發明提供下述方案：

A）糜蛋白酶水解石膽酸包裹的類似物1

B）胰蛋白酶水解石膽酸包裹的類似物1

作為本發明的進一步改進，所述步驟A）和B）中，水解時間為2 h、4 h、6 h、12 h、24h，石膽酸所選濃度為2.0-10 mM，優選10 mM。

說明書附圖

圖1為糜蛋白酶水解石膽酸包裹的類似物1的質譜圖。

圖2為胰蛋白酶水解石膽酸包裹的類似物1的質譜圖。

圖1類似物1在糜蛋白酶中水解質譜結果（a）陽性對照24 h；（b）糜蛋白酶水解2 h；（c）10 mM石膽酸水解2 h；（d）100 mM SNAC水解2 h；（e）10 mM石膽酸水解4 h；（f）10 mM石膽酸水解6 h；（g）10 mM石膽酸水解12 h；（h）10 mM石膽酸水解24 h。

圖2 類似物1在胰蛋白酶中水解質譜結果（a）陽性對照24 h；（b）胰蛋白酶水解2h；（c）10 mM石膽酸水解2 h；（d）100 mM SNAC水解2 h；（e）10 mM石膽酸水解4 h；（f）10 mM石膽酸水解6 h；（g）10 mM石膽酸水解12 h；（h）10 mM石膽酸水解24 h

具體實施方式