[發明專利]苯并硒唑酮類化合物的應用和一種殺菌劑

在審

• 申請號: 202011124303.6
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112057448A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 萬堅;任彥亮;文武強;黃運遠;魏林;曹宏軒;饒立;馮玲玲
• 申請（專利權）人: 華中師范大學
• 主分類號: A61K31/41
• 分類號: A61K31/41;A61K31/473;A61K31/5377;A61K31/4196;A61K31/4178;A61K31/433;A61K31/427;A61K31/4439;A61P31/10
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 陳靜;劉依云

本發明涉及抗真菌藥領域，公開了苯并硒唑酮類化合物的應用和一種殺菌劑，所述苯并硒唑酮類化合物具有式(I)所示的結構通式。本發明提供的苯并硒唑酮類化合物能夠以白色念珠菌果糖?1,6?二磷酸醛縮酶(Ca?FBA?II)為靶點而抑制其活性，并且對作用靶標為細胞色素P450的藥物而產生的耐藥菌具有良好的抗性效果。

技術領域

本發明涉及抗真菌藥領域，具體涉及苯并硒唑酮類化合物的應用和一種殺菌劑。

背景技術

真菌是一類具有細胞壁和典型細胞核結構的真核生物，可以進行無性或有性繁殖。目前已知的對人類具有致病性的真菌超過300種，不僅嚴重侵擾人類的健康與生活，而且對牲畜和植物等人類的食物鏈具有威脅。

根據真菌侵犯人體部位的不同可將其大致分為以下兩類：淺部真菌感染和侵襲性真菌感染。其中，侵襲性真菌感染正逐漸推高患病率和病人的死亡率。而侵襲性真菌感染的主要病原菌是念珠菌屬、曲霉菌屬和隱球菌屬。而由念珠菌屬引起的侵襲性真菌感染占所有侵襲性真菌感染的70～90％，由白色念珠菌引起的侵襲性真菌感染是20種念珠菌中最常見的。

目前已有的抗白色念珠菌的藥物根據化學結構的不同大致可分為以下幾類：白霉素類、恩夫馬芬金、咪唑類和三唑類。其中，最常用的為唑類藥物，例如氟康唑，主要用于治療口咽部和食道念珠菌感染等疾病。

但是，隨著抗菌藥物的大量使用，真菌的耐藥性逐漸顯現出來。目前，真菌細胞已經發展出幾種對付抗真菌藥物的策略，除了增加外來藥物的流出之外，還可以通過修改抗真菌藥物的靶點以提高耐藥性。因此，隨著已有的靶標逐漸失效，亟需尋找新靶標并對其進行藥物設計。

果糖-1,6-二磷酸醛縮酶(FBA)是糖代謝過程中的重要調控酶，可以催化果糖-1,6-二磷酸(FBP)可逆的裂解成3-磷酸甘油醛(GAP)和磷酸二羥丙酮(DHAP)，為生物體代謝提供ATP和底物。自然界存在兩種醛縮酶(FBA-I和FBA-II，FBA-I主要存在于高等生物的組織中，FBA-II要存在于真菌和細菌細胞中)。已有文獻表明白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛縮酶Ca-FBA-II是抑制白色念珠菌生長活性的重要靶標之一。

發明內容

本發明的目的是針對白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛縮酶Ca-FBA-II靶點提供一種新的抗真菌活性的苯并硒唑酮類化合物。

為了實現上述目的，本發明的第一方面提供一種苯并硒唑酮類化合物在抑制白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛縮酶Ca-FBA-II中的應用，所述苯并硒唑酮類化合物具有式(I)所示的結構通式，

其中，在式(I)中，

R₁選自H、C_1-3的烷氧基；

L不存在，或者L為-CO-NH-(CH₂)_n-、-NH-、-(CH₂)_m-中的任意一種連接基團，n為0-5的整數，m為1-6的整數；

R為H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、-OH、-NH₂、

R中任選存在的取代基各自獨立地選自C_1-6的烷基、(C_1-6的烷基)-O-CO-、(C_1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH₂、苯基、由1-6個鹵素取代的C_1-6的烷基、(C_1-6的烷基)-CO-、氰基、鹵素、NH₂-CO-、苯基-CO-、(C_1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C_1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C_1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一種。