[發(fā)明專利]酶法拆分γ-內(nèi)酰胺后副產(chǎn)物的處理方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011116125.2
• 申請(qǐng)日: 2020-10-19
• 公開（公告）號(hào): CN112341350A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 昝日虎;路銳;顧凱偉;盧方洲;白晶;閆俊;張躍敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇威奇達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/18
• 分類號(hào): C07C227/18;C07C227/44;C07C229/48
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 蔣慧妮

本發(fā)明提供了一種酶法拆分γ?內(nèi)酰胺后副產(chǎn)物的處理方法，通過對(duì)副產(chǎn)物(+)1?氨基?4?甲酸基?2?環(huán)戊烯進(jìn)行消旋催化反應(yīng)；再加入甲醇，酒石酸、氯化亞砜和甲醇，在65℃下反應(yīng)后減壓濃縮至無餾分，加入二氯甲烷和水，攪拌溶解后靜置分層，并用飲用水對(duì)分出的二氯甲烷層進(jìn)行洗滌，最終制得到(?)1?氨基?4?甲酸甲酯基?2?環(huán)戊烯二氯甲烷溶液。本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：利用本方法制得的(?)1?氨基?4?甲酸基?2?環(huán)戊烯二氯甲烷溶液經(jīng)過酯化后得到阿巴卡韋關(guān)鍵中間體(?)1?氨基?4?甲酸甲酯基?2?環(huán)戊烯，大大提高了其使用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酶法拆分γ-內(nèi)酰胺后副產(chǎn)物的處理方法。

背景技術(shù)

硫酸阿巴卡韋是抗病毒藥物阿巴卡韋的硫酸鹽，藥理作用同阿巴卡韋，由英國葛蘭素威康(Glaxo-Wellcome)公司研發(fā)成功，1998年12月美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市銷售，商品名Ziagen，本品是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，引起斷鏈，阻止病毒復(fù)制而起效。研究顯示本品與其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如地丹諾辛(didanosine)，扎西他賓(zalcitabine)，拉米夫定(lamivudine)和司他夫定(stavudine)合用，療效具有相加作用。與齊多夫定(zidovudine)合用有協(xié)同作用。這就為治療HIV感染提供了一種三重治療的新方法，也使得蛋白酶抑制劑和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在臨床用藥中保持可選擇性。

(-)γ-內(nèi)酰胺是(1R,4S)- 2-氮雜雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷-5-烯-3-酮的簡稱,它是合成抗艾滋病藥物阿巴卡韋的一種手性藥物中間體。目前主要是通過采用微生物酶法拆分消旋γ-內(nèi)酰胺生產(chǎn)(-)γ-內(nèi)酰胺；經(jīng)過微生物酶法拆分50%γ-內(nèi)酰胺生成副產(chǎn)物(+)1-氨基-4-甲酸基-2-環(huán)戊烷，剩余的50%是目標(biāo)產(chǎn)物阿巴卡韋的中間體(-)γ-內(nèi)酰胺。副產(chǎn)物(+)1-氨基-4-甲酸基-2-環(huán)戊烯沒有利用價(jià)值只能廢棄，增加生產(chǎn)成和生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)保壓力。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種酶法拆分γ-內(nèi)酰胺后副產(chǎn)物的處理方法。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

酶法拆分γ-內(nèi)酰胺后副產(chǎn)物的處理方法，所述副產(chǎn)物為(+)1-氨基-4-甲酸基-2-環(huán)戊烯，所述方法包括如下步驟：

S1、稱取γ-內(nèi)酰胺酶法拆分提取后的副產(chǎn)物(+)1-氨基-4-甲酸基-2-環(huán)戊烯于燒瓶中，加入水，在25~30℃下緩慢滴加酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為酸性；

S2、在S1中加入消旋催化劑，并升溫至回流進(jìn)行反應(yīng)；

S3、對(duì)S2中經(jīng)反應(yīng)后的溶液進(jìn)行減壓濃縮至無餾分，加入甲醇，酒石酸，降溫至10~20℃過濾；

S4、甲醇洗滌，濾餅再加入氯化亞砜和甲醇，在65℃下反應(yīng)；

S5、減壓濃縮至無餾分，加入二氯甲烷和水，攪拌溶解；

S6、靜置分層，分出二氯甲烷層，二氯甲烷層加入飲用水?dāng)嚢杌旌显凫o置分層，分出二氯甲烷層；

S7、得到(-)1-氨基-4-甲酸甲酯基-2-環(huán)戊烯二氯甲烷溶液。

優(yōu)選地，所述S1中酸溶液為硫酸、鹽酸中的一種或一種以上組合。

優(yōu)選地，所述S1調(diào)節(jié)溶液pH為1~4。

優(yōu)選地，所述S2中消旋催化劑為苯甲醛、鄰苯二甲醛中的一種或一種以上。

優(yōu)選地，所述S2中經(jīng)過回流后反應(yīng)10~25h。

優(yōu)選地，所述S4中在65℃下反應(yīng)6~9h。

優(yōu)選地，所述S6中用飲用水洗滌二氯甲烷層1-3次。