[發明專利]一類取代苯酚羥基酸酯含N衍生物、制備和用途

有效

• 申請號: 202011111247.2
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112694414B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 楊俊;劉進;張偉義
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C229/12;C07D295/15;C07D211/60;C07C53/18;C07C309/04;C07C309/29;C07C309/30;A61K31/198;A61K31/5375;A61K31/445;A61P23/00;A61P25/20
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一類取代苯酚羥基酸酯含N衍生物、制備和用途。所述的化合物如式(Ⅰ)所示。式(I)化合的鹽具備良好的水溶性，且在體內可迅速、完全地釋放出具有藥理作用的取代苯酚類物質，在改善取代苯酚類物質水溶性的同時，迅速發揮取代苯酚在體內的藥理作用，安全性好。上述化合物的制備方法和它們在制備對人和動物產生麻醉和/或鎮靜催眠作用的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及一類取代苯酚的水溶性前藥分子的化學結構，制備方法和用途，這類分子可在體內迅速分解釋放出具有活性的取代苯酚，起效快，取代苯酚利用率高，藥物攝入量小。

背景技術

本發明屬于化學藥物中前藥研究領域。前藥是一類沒有活性，進入體內經酶促釋放出具有活性的原型藥物而發揮療效的藥物。與原型藥物相比，前藥分子因化學結構的明顯變化，獲得了與原型藥物不同的理化性質，如水溶性的變化、脂溶性的變化、穩定性的變化等等。利用前藥設計，可以改善原型藥物的缺點，增加其療效、耐受性、工業適用性等。丙泊酚是臨床一線靜脈全身麻醉藥物，其本身難溶于水，目前臨床制劑為乳劑。乳劑的制備成本高，易受細菌污染，注射疼痛發生率高，長時間使用還會導致個體的脂質代謝紊亂(Macario,A.,Weinger,M.,Truong,P.,Lee,M.,1999.Anesth.Analg.88,1085–1091；Bennett,S.N.,McNeil,M.M.,Bland,L.A.,Arduino,M.J.,Villarino,M.E.,Perrotta,D.M.,et al.,1995.N.Engl.J.Med.333(3),147–154；Kam,P.C.,Cardone,D.,2007.Anesthesia 62(7),690–701；Wolf,A.,Weir,P.,Segar,P.,Stone,J.,Shield,J.,2001.Lancet 357(9256),606–607))。因此，丙泊酚水溶性前藥一直是藥物研發的熱點。將丙泊酚與水溶性分子經共價鍵連接，可以獲得水溶性改善的前藥分子，如丙泊酚-氨基酸偶聯物(Gallop,Mark A.,Xu,Feng,Cundy,Kenneth C.,Sasikumar,Vivek,Woiwode,ThomasW.,2005.US20050004381)、丙泊酚糖基偶聯物(Brian,Shull,John,Baldwin,Ramesh,Gopalaswamy,Zishan,Haroon,2012.WO2012142141)、丙泊酚磷酸偶聯物(Fechner,J.,Ihmsen,H.,Hatterscheid,D.,Jeleazcov,C.,Schiessl,C.,Vornov,J.J.,Schwilden,H.,Schüttler,J.,2004.Anesthesiology 101(3),626–639)、丙泊酚有機多元酸偶聯物(Hendler,Sheldon S.,2002.WO2002013810)、丙泊酚寡聚乙二醇偶聯物(Tao Deng,Xianglan Mao,Yu Li,Shaowei Bo,Zhigang Yang,Zhong-Xing Jiang，2018.BioorganicMedicinal Chemistry Letters 28，3502–3505)等等，眾多的丙泊酚水溶性衍生物被合成，并試圖將它們開發為藥品。2008年，第一個丙泊酚水溶性前藥Fospropofol在美國上市，但隨后撤市，原因不明，截止2019年，未見新的丙泊酚水溶性前藥上市。