[發明專利]胰島素瘤相關蛋白1作為診斷或預后評估前列腺神經內分泌小細胞癌的標志物的用途

在審

• 申請號: 202011107538.4
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112213486A
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 薛蔚;忻志祥;董柏君;潘家驊;朱寅杰;江舟
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 上海驍象知識產權代理有限公司 31315
• 代理人: 趙峰

本發明屬于生物醫學領域，提供了胰島素瘤相關蛋白1在制備用于診斷或預后評估前列腺神經內分泌小細胞癌的標志物的用途。本發明也提供了一種試劑盒，包括檢測胰島素瘤相關蛋白1的試劑。本發明的標志物INSM1能夠有效區分腺癌伴神經內分泌分化受試者與腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化受試者，實現前列腺癌的精準病理檢測；同時本發明所述標志物在腺癌伴神經內分泌分化診斷方面具有良好的指示作用，與臨床常用的診斷標志物相比，具有更高的靈敏度和特異度，從而減少了臨床誤診及漏診情況的發生。另外，本發明所述標志物還對前列腺癌的預后具有良好的預測效果，有利于受試者的復發監控和臨床早期干預。

技術領域：

本發明屬于生物醫學領域，涉及一種診斷標記物，具體來說是胰島素瘤相關蛋白1在制備用于前列腺神經內分泌小細胞癌的診斷或預后評估的標志物的用途。

背景技術：

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，其發病率在美國男性癌癥患者中居于首位，死亡率僅次于肺癌。美國癌癥協會最新發布的報告顯示，2020年美國預計新發病例為191930例，有33330例將死于此病。我國前列腺癌發病率相對較低，但隨著人口老齡化、生活方式的西方化及篩查手段的普及，前列腺癌的發病率呈顯著上升趨勢。根據國家癌癥中心的數據，2015年全國前列腺癌發病率達率達到7.2/10萬，在男性惡腫瘤發病率排名中第6位；死亡率達到3.1/10萬，在所有男性惡腫瘤中排第10位。

前列腺癌是一高度異質性的腫瘤，不同病理亞型的患者對治療的反應和預后顯著不同。2016年世界衛生組織(WHO)發布的《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤分類》將前列腺癌分為腺癌(腺泡腺癌)、導管內癌、導管腺癌和神經內分泌癌等其他上皮性癌。其中神經內分泌癌又可以細分為高級別神經內分泌癌(小細胞癌、大細胞癌和類癌)、腺癌伴神經內分泌分化和腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化。

研究發現，腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化患者預后普遍良好，而腺癌伴神經內分泌分化患者預后不佳。因此，精準區分二種不同病理亞型的患者是臨床干預的前提。目前前列腺癌神經內分泌分化診斷的難點是缺乏有效區分二者的生物標志物。臨床上正在使用的神經內分泌標志物有嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin A,CHGA)和突觸素(Synaptophysin,SYP)。但CHGA和SYP并不是可靠的診斷標志物，其診斷腺癌伴神經內分泌分化的敏感度為70～90％左右，并且CHGA和SYP并不能有效區分腺癌伴神經內分泌分化和腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化。這些缺陷嚴重阻礙了前列腺癌神經內分泌分化的精準病理診斷。

胰島素瘤相關蛋白1(INSM1)是一轉錄抑制因子，編碼基因位于20號常染色體上，編碼510個氨基酸，蛋白分子量為53kDa，主要結構包括富含脯氨酸、甘氨酸的氨基末端區和存在5個鋅指蛋白結構域的羧基末端區。INSM1在神經、神經內分泌系統發育過程中具有重要作用。INSM1基因敲除的純合子小鼠早期胚胎致死，解剖發現小鼠腦皮質板徑向厚度明顯變薄，交感腎上腺細胞、胰腺β細胞等神經內分泌細胞發育存在明顯缺陷。分子機制研究表明，INSM1的表達有利于發育過程中的細胞及時退出細胞周期并進入正常的神經內分泌分化過程。INSM1在發育成熟組織中表達量極低，僅在局部神經及神經內分泌細胞中表達。然而最近研究發現INSM1在人肺、胰腺及胃腸道神經內分泌腫瘤中表達顯著上調。

我們前期臨床樣本驗證發現INSM1診斷前列腺神經內分泌小細胞癌的敏感度為92.3％，與神經內分泌標志物CHGA和SYP聯合使用敏感度相當，優于文獻報道的FOXA2(75％)和ASCL1(70％)診斷敏感度，提示INSM1可作為臨床前列腺神經內分泌小細胞癌一線診斷標志物。但并未揭示INSM1在診斷前列腺癌神經內分泌分化和/或預后評估中作用。

發明內容：

本發明的目的在于提供胰島素瘤相關蛋白1在制備用于前列腺神經內分泌小細胞癌的診斷或預后評估的標志物的用途，所述的這種用途要解決現有技術中診斷前列腺癌神經內分泌分化和/或預后評估的效果不佳的技術問題。