[發明專利]一種計算腫瘤新抗原負荷的方法及系統

在審

• 申請號: 202011098269.X
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112309502A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 萬季;沈一鳴;汪健;潘有東;王弈;宋麒
• 申請（專利權）人: 深圳市新合生物醫療科技有限公司
• 主分類號: G16B30/10
• 分類號: G16B30/10;G16B40/00
• 代理公司: 北京冠和權律師事務所 11399
• 代理人: 田鴻儒

本發明提供一種計算腫瘤新抗原負荷的方法及系統，其中方法包括：步驟S1：整合樣本正常及腫瘤數據，對特定區間進行測序并檢測樣本的體細胞突變；步驟S2：對體細胞突變進行注釋過濾，并進行翻譯得到患者的突變多肽序列；步驟S3：根據樣本正常蛋白質組，過濾突變多肽序列，得到新多肽序列；步驟S4：根據樣本正常比對數據進行人類白細胞抗原分型分析，得到樣本的HLA基因型；本發明的計算腫瘤新抗原負荷的方法，對每一個預測的新抗原進行權重打分，考慮到突變質量、突變頻率以及親和力高低等不同維度信息，能夠區別高質量和低質量的新抗原，從而得到一個更能反應樣本真實腫瘤新抗原負荷的數值。

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療技術領域，特別涉及一種計算腫瘤新抗原負荷的方法及系統。

背景技術

近年來腫瘤免疫治療的發展為腫瘤的治療提供了新的手段。其中通過抑制免疫系統的抑制信號從而激活免疫系統的免疫檢查點抑制劑在眾多實體腫瘤中均取得了突破性的療效。與腫瘤靶向治療類似，免疫檢查點抑制劑需要借助特定的分子指標來預估治療的效果。目前常用的免疫檢查點抑制劑療效相關的分子指標包括PD-1/PD-L1的表達量，微衛星不穩定性以及腫瘤突變負荷。這些分子指標雖然能一定程度上輔助評估免疫檢查點抑制劑的療效，但在臨床上卻依然存在大量案例的療效與現有的分子指標閾值不一致的情況。為了進一步提高免疫檢查點抑制劑的預估效果，臨床上亟需開發更加準確的分子指標。新抗原是能被T細胞識別的腫瘤細胞特異突變生成的多肽片段。與腫瘤突變負荷中涉及的突變未能考慮突變的翻譯和患者自身的人類白細胞抗原亞型相比，由患者的新抗原衍生的分子指標將更能反映免疫系統的活躍程度，從而能夠更加準確的預估免疫檢查點抑制劑的療效；因此亟需一種評估方法，對新抗原的負荷進行評估。

發明內容

本發明目的之一在于提供了一種計算腫瘤新抗原負荷的方法，對每一個預測的新抗原進行權重打分，考慮到突變質量、突變頻率以及親和力高低等不同維度信息，能夠區別高質量和低質量的新抗原，從而得到一個更能反應樣本真實腫瘤新抗原負荷的數值。

本發明實施例提供的一種計算腫瘤新抗原負荷的方法，包括：

步驟S1：整合樣本正常及腫瘤數據，對特定區間進行測序并檢測樣本的體細胞突變；

步驟S2：對體細胞突變進行注釋過濾，并進行翻譯得到患者的突變多肽序列；

步驟S3：根據樣本正常蛋白質組，過濾突變多肽序列，得到新多肽序列；

步驟S4：根據樣本正常比對數據進行人類白細胞抗原分型分析，得到樣本的HLA基因型；

步驟S5：預測新多肽序列與HLA基因型的親和力，得到樣本的特異性新抗原；對每一個特異性新抗原進行權重打分并計算樣本的腫瘤新抗原負荷TNB。

優選的，步驟S1：整合樣本正常及腫瘤數據，對特定區間進行測序并檢測樣本的體細胞突變；包括：

步驟S101：使用全外顯子測序或Panel特定區域測序方法，對樣本正常及腫瘤待測數據進行DNA測序，并對測序數據進行比對，得到樣本正常及腫瘤基因組；

步驟S102：從樣本正常及腫瘤基因組中，獲取樣本測序區間內的體細胞突變。

優選的，步驟S2：對體細胞突變進行注釋過濾，并進行翻譯得到患者的突變多肽序列，包括：

步驟S201：對體細胞突變進行注釋及過濾，包括去除同義突變、內含子突變；

步驟S202：對過濾后的體細胞突變進行蛋白質翻譯，得到樣本的突變蛋白質組；

步驟S203：以預設長度，對樣本的突變蛋白質組進行切割，得到包含突變位點的樣本的候選抗原肽段；候選抗原肽段為突變多肽序列。

優選的，步驟S3：根據樣本正常蛋白質組，過濾突變多肽序列，得到新多肽序列，包括：