[發(fā)明專利]一種比阿培南粗品的精制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011087555.6
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN114349772B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何晨;黃顏炯;劉翔;粟立山;韓玉波
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 王洋

本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比阿培南粗品的精制方法。本發(fā)明通過優(yōu)化比阿培南的精制工藝，采用將料液向析晶劑中滴加的反析方式，在不同溫度條件下分階段析晶。第一次析晶的溫度為?10?10℃，在較低溫度下析晶，可使晶體較快析出，易于控制晶體的型態(tài)，得到的產(chǎn)品晶體粒度小；第二次析晶的溫度為5?30℃，在較高溫度下析晶，可降低產(chǎn)品的溶媒殘留。采用本發(fā)明方法制得的產(chǎn)品復溶時間短，純度高，產(chǎn)率高，穩(wěn)定性好，產(chǎn)品晶型與原研一致，為產(chǎn)品一致性評價提供了有力保障。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比阿培南粗品的精制方法。

背景技術(shù)

比阿培南，英文名稱：biapenem，化學名稱：(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巰基-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡內(nèi)鹽。比阿培南是1β-甲基碳青霉烯類抗生素，由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發(fā)，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式會社聯(lián)合在日本上市。在臨床上廣泛應(yīng)用于革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽性需氧菌引起的急慢性感染，對革蘭氏陰性菌的活性優(yōu)于亞胺培南，對革蘭氏陽性菌的活性與亞胺培南相似，對整形手術(shù)感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效。

目前制備比阿培南常用的方法是通過純化水溶解比阿培南粗品，然后使用乙醇或丙酮析出比阿培南固體。但這些方法存在著產(chǎn)品復溶時間長、產(chǎn)率低，操作不方便等問題。

如專利CN201110424832.2公開了一種比阿培南結(jié)晶體及其制備方法，其實施例3中公開了將比阿培南粗品10g投入到注射用水500mL中(溫度控制在5-15℃)，攪拌，完全溶解后，加入活性炭2g，攪拌脫色過濾40min，將溶液過濾后，在攪拌下加入乙醇：丙酮＝2：1的混合溶液3000mL，攪拌控溫(5-15℃)析晶3h，干燥得到白色晶體。該方法制備出來的產(chǎn)品復溶時間較長，在0.15g/mL濃度下，完全溶解需90-120s。

又如專利CN201310586616.7公開了一種比阿培南的制備工藝，其實施例1步驟5中公開了比阿培南的精制方法：于無菌環(huán)境下，在100mL圓底燒瓶中加入去離子水60mL，比阿培南8.0g，升溫攪拌至溶解，加入0.5g活性炭脫色，加熱溶解。趁熱過濾，再經(jīng)過0.22μm有機濾膜過濾，濾液冷卻到室溫，攪拌，加入30mL乙醇，析晶，冰浴冷卻。過濾，用少量冷凍乙醇洗滌固體，50℃真空干燥，得到比阿培南精制品5.80g，產(chǎn)率72.5％。該方法制備的比阿培南精制品產(chǎn)率低，不利于成本的控制。

又如專利WO2014097221A1公開了比阿培南的純化工藝，其實施例1公開了比阿培南的精制方法：比阿培南12g加入到65℃300mL的水中，攪拌5min，10min內(nèi)冷卻至30℃，加入0.6g活性炭，攪拌10-15min，溫度維持在25-30℃。反應(yīng)混合液通過流化床過濾，并用36mL水洗滌，濾液用0.45μm濾膜過濾，并用5％的氫氧化鈉溶液在溫度5-10℃調(diào)pH值至5.5，加入丙酮336mL，攪拌3h，過濾，用60mL丙酮洗滌，減壓，在30-35℃下干燥，得到白色結(jié)晶產(chǎn)品。該方法需要用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，操作較為麻煩。

綜上，需要繼續(xù)優(yōu)化比阿培南的精制工藝，使比阿培南的產(chǎn)率、純度得到提高，同時還能保持產(chǎn)品良好的穩(wěn)定性，且產(chǎn)品晶型與原研一致，為產(chǎn)品一致性評價提供保障。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種比阿培南粗品的精制方法，通過采用反析及在不同溫度條件下分階段析晶的方法，制得的產(chǎn)品的晶體粒度小、溶媒殘留少、復溶時間短、純度高、產(chǎn)率高、穩(wěn)定性好，產(chǎn)品晶型與原研一致。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種比阿培南粗品的精制方法，包括如下步驟：

S1.將部分或全部比阿培南粗品加至注射用水中，攪拌溶清得混合物；