[發明專利]多殺菌素衍生物在制備抗腫瘤藥物和抗KSHV病毒藥物方面的應用

有效

• 申請號: 202011083315.9
• 申請日: 2016-05-26
• 公開（公告）號: CN112386603B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 劉蘇友;歐曉明;羅志勇;馬大友;裴暉;鄒自征;李明;梅剛;許娜;鐘燦榕;賴青
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/706;A61P31/22;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

本發明公開了一種多殺菌素衍生物在制備抗腫瘤藥物和抗KSHV病毒藥物方面的應用，所述多殺菌素衍生物具有結構通式(I)：該多殺菌素衍生物具有抗腫瘤、抗KSHV病毒和殺蟲活性，可以用于制備抗腫瘤藥物、抗KSHV病毒藥物和殺蟲劑。

本申請為發明專利申請(申請號：2016103551880，申請日：20160526，優先 權日：20150601，發明名稱：多殺菌素衍生物在制備抗腫瘤藥物和抗KSHV病毒藥物方面的應用)的分案申請。

技術領域

本發明涉及多殺菌素衍生物在制備抗腫瘤藥物和抗KSHV病毒藥物方面的應用，特別涉及該多殺菌素衍生物及其在抗腫瘤活性、抑制KHSV活性和殺螨殺蟲等領域的應用，屬于醫藥領域。

背景技術

多殺菌素類化合物是土壤放線菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)在培養介質下經有氧發酵后的次級代謝產物。多殺菌素屬大環內酯類化合物，它包含一個有多個手性碳四核環系，大環上9-羥基和17-羥基分別連結著兩個不同的六元糖，其中17位連接的是一個氨基糖,在9-位上連接的是一個鼠李糖。四核環系由一個5,6,5-順-反-反-三環系統稠合一個十二元大環內酯組成，其中含有一個α,β-不飽和酮和一個獨立的雙鍵。到目前為止，已發現和分離出包括Spinosyn A、B、C、D、E、F、G、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、 U、V、W等20多個衍生物。目前商品化品種有多殺菌素(Spinosad)，其中多殺菌素A在混合物中占85～90％,多殺菌素D在混合物中占10～15％左右，以及第二代多殺菌素類殺蟲劑乙基多殺菌素(Spinetoram)。

多殺菌素有獨特的殺蟲機理，對昆蟲有快速觸殺和攝食毒性，顯示出煙堿型乙酰膽堿受體(nChR)被持續激活引起乙酰膽堿延長釋放反應。同時，多殺菌素也作用于γ-氨基丁酸受體，進一步促進其殺蟲活性的提高。但是多殺菌素對刺吸式口器昆蟲和螨類防效不理想。而多殺菌素第二代產品乙基多殺菌素的殺蟲譜較第一代多殺菌素更廣，特別是在梨果、水果、堅果、葡萄和蔬菜等作物上使用時能防治第一代多殺菌素不能控制的的果蠢蛾、梨小食心蟲、卷葉蛾、薊馬和潛葉蛾等害蟲。多殺菌素類產品有效使用劑量比現有大多數殺蟲劑要低，其對農田生態系統中大多數有益生物無不良影響，且環境半衰期短，持效期短，無殘留，對農產品相對安全。

基于以上所述，為了克服了母體化合物多殺菌素的某些不足，進一步提高其殺蟲活性及改善其對人畜及環境的毒性，國內外開始了其母體結構改造工作。美國Eli Lilly公司Boeck L V D等公開了天然多殺菌素在C-21上被甲基或乙基取代的衍生物以及天然丁烯基多殺菌素在C-21上3-4碳鏈取代的衍生物(美國專利US5362634A,1994-11-08)；DaeubleJ.等通過復分解反應可制備C-21位不同取代基的多殺菌素衍生物(BioorganicMedicinalChemistry, 2009,17(12)：4197～4205)；美國陶氏益農公司Deamicis C.V.等公開開了多殺菌素化合物的化學合成修飾，包括結構中的氨基糖和鼠李糖及大環的化學修飾(US6001981A,1999-12- 14；WO 9700265A，1997-01-03)。CN201210514697公開了13-硫醚取代多殺菌素衍生物的制備方法及其殺蟲殺螨活性。CN201010123056公開了17-位胺基烷基側鏈取代的胺基糖衍生物的制備方法和殺蟲活性。目前僅US20120195961A1僅公開了天然多殺菌素A和D的混合物(Spinosad)的抗病毒、及其抗腫瘤活性。本發明公開新型多殺菌素大環內酯衍生物的殺蟲、抗病毒和抗腫瘤用途。

發明內容

本發明解決的技術問題是，提供一類化合物新用途，該化合物屬于多殺菌素衍生物，具有良好的抗腫瘤活性和殺蟲活性，可以抑制KHSV病毒DNA裂解活性。

本發明的技術方案是，提供一種多殺菌素衍生物及其在醫學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應用，所述多殺菌素衍生物具有結構通式(I)：

其中，R1選自下列(II)、(III)、(IV)基團：