[發(fā)明專利]一種手性聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011068114.1
• 申請日: 2020-10-08
• 公開（公告）號: CN112142638A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李月明;姚超;陳瑤琦;黃月;孫瑞澤
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D207/08
• 分類號: C07D207/08;B01J31/22;C07C33/20;C07C29/40
• 代理公司: 天津耀達(dá)律師事務(wù)所 12223
• 代理人: 侯力

一種手性聯(lián)萘?氮雜多元環(huán)配體及其制備方法。所述配體具有如下結(jié)構(gòu)。其制備包括：(1)以1,1’?聯(lián)萘2,2’?二酚為原料，經(jīng)甲基保護(hù)、Tf₂O保護(hù)、甲基化、芳香環(huán)取代及溴代反應(yīng)得到2?溴甲基?2’?甲氧基?1,1’?聯(lián)二萘衍生物(化合物V)；(2)從L?或D?脯氨酸、L?或D?2?哌啶甲酸、L?或D?吖啶?2?甲酸等氮雜多元環(huán)甲酸出發(fā)，經(jīng)衍生化得各種氨基醇(化合物B)；(3)化合物V和化合物B在堿性條件、催化劑下偶聯(lián)，再脫保護(hù)基得到聯(lián)萘?氮雜多元環(huán)手性配體L。該類配體同時(shí)具有中心手性和軸手性，能在不對稱催化反應(yīng)中取得較高的反應(yīng)活性和對映選擇性。該類配體制備簡單原料易得，對不對稱合成具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于不對稱催化反應(yīng)中的手性配體制備領(lǐng)域。具體涉及一種手性聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體及其制備方法。

背景技術(shù)

手性對于藥物活性有著至關(guān)重要的作用，不對稱催化合成則是獲得構(gòu)型單一的手性化合物最理想的途徑。在不對稱催化反應(yīng)中，手性配體的結(jié)構(gòu)決定了反應(yīng)的立體選擇性。近年來，基于聯(lián)萘骨架構(gòu)建的手性配體在不對稱催化領(lǐng)域取得了巨大的成功，但同時(shí)含有軸手性和中心手性的聯(lián)萘配體卻并不常見，其在不對稱催化領(lǐng)域的應(yīng)用也較少。因此，基于聯(lián)萘骨架構(gòu)建一種含有多種手性中心的配體具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是開發(fā)一種含有多種手性中心的聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體，并將其應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)。本發(fā)明提供一種手性聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體及其制備方法，該配體與過渡金屬配位能力強(qiáng)，在多種不對稱反應(yīng)中能實(shí)現(xiàn)高對映選擇性和高反應(yīng)活性。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種新型手性聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體L，其結(jié)構(gòu)式為：

以上結(jié)構(gòu)式可以簡寫為：

其中：R¹為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基中的一種，R²為氫、碘、溴、氯、甲基、三氟甲基或苯基中的一種，n＝0、1或2。

本發(fā)明同時(shí)提供了上述新型手性聯(lián)萘-氮雜多元環(huán)配體L的制備方法，

其合成路線為：

包括以下步驟：

步驟1、酚羥基的甲基保護(hù)反應(yīng)：將手性聯(lián)二萘酚溶于丙酮中，加入1～4當(dāng)量碳酸鉀，0.9～1.1當(dāng)量的碘甲烷，加熱回流攪拌8～24h，得到化合物I；

步驟2、酚羥基的三氟甲基磺酸化反應(yīng)：將化合物I溶于干燥二氯甲烷中，在冰水浴冷卻條件下加入三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐的用量為1.5～3當(dāng)量，室溫下反應(yīng)4～24h，反應(yīng)液經(jīng)分離提純后得到化合物II；

步驟3、甲基化反應(yīng)：將化合物II與1％～10％當(dāng)量NiCl₂(Dppp)溶于干燥四氫呋喃，在冰水浴冷卻條件下加入1～6當(dāng)量甲基溴化鎂，室溫反應(yīng)4～24h，經(jīng)分離提純后得到化合物III-0；

步驟4-1：將化合物III-0溶于無水四氫呋喃，無水無氧條件下，-78℃向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)1～10h后向其中加入取代基供體，其中，加入供體碘源獲得化合物III-1、加入溴源獲得化合物III-4、加入甲基試劑獲得化合物III-5，加入氯源獲得化合物III-6、反應(yīng)時(shí)間1-12h，化合物III-0、正丁基鋰、取代基供體的摩爾比為1:1～3:1～4；

步驟4-2：將III-1溶于無水THF中，無水無氧條件下，向其中加入Pd(PPh₃)₄和苯基格氏試劑，回流反應(yīng)10～24h，獲得化合物III-2，其中化合物III-1、Pd(PPh₃)₄和苯基格氏試劑的摩爾比為1:0.05～0.3:2～6；