[發(fā)明專(zhuān)利]利用微反應(yīng)器連續(xù)批量制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011059835.6
• 申請(qǐng)日: 2020-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112176009A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳劍戈;張喜通
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇暨明醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P17/10
• 分類(lèi)號(hào): C12P17/10;C12M1/40;C12M1/00
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明屬于3?鄰苯二甲酰亞胺丙醛制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利用微反應(yīng)器連續(xù)批量制備3?鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法。該方法包括如下步驟：將鄰苯二甲酰亞胺溶液、含豬肝脂酶的磷酸鹽緩沖溶液和丙烯醛分別通過(guò)流量控制器泵入微反應(yīng)器中混合反應(yīng)，然后所述混合反應(yīng)液進(jìn)入產(chǎn)品收集罐，濃縮除去產(chǎn)品收集罐中的有機(jī)溶劑，過(guò)濾，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。利用本發(fā)明提供的方法，使兩相反應(yīng)介質(zhì)得到更充分的混合，反應(yīng)效率大幅提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利用微反應(yīng)器連續(xù)批量制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法。

背景技術(shù)

作為輝瑞的明星產(chǎn)品，阿托伐他汀(立普妥)全球累計(jì)銷(xiāo)售額已突破1500億美元。雖然立普妥已過(guò)專(zhuān)利保護(hù)期，但作為重磅降酯藥，立普妥這種心血管病藥物的原研藥和仿制藥市場(chǎng)前景依然相當(dāng)可觀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著我國(guó)的老齡化加速，國(guó)內(nèi)阿托伐他汀鈣片市場(chǎng)規(guī)模就達(dá)160億元。3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛是降脂藥阿托伐他汀(立普妥)關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

關(guān)于3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛合成文獻(xiàn)比較多，歸納起來(lái)主要有如下5種：

1)以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與二溴化物反應(yīng)，獲得的中間體再進(jìn)行氧化獲得產(chǎn)品(JACS，1988，5579-5584)。該方法需要兩步，而且第二步需要深冷(-50度以下)，需要專(zhuān)門(mén)的深冷釜，反應(yīng)要求高，反應(yīng)能耗大。

2)以N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺與一氧化碳在貴金屬銠催化下進(jìn)行反應(yīng)(Chemistry.A European Journal,2012,9992-9998)。該工藝需要用到貴金屬銠和較貴原料N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺，生產(chǎn)成本高。該反應(yīng)過(guò)程中需要用到一氧化碳，危險(xiǎn)性較高。另外收率只有40％，并不利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。

3)以N-烯丙基鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行氧化制備獲得。該工藝需要用到貴金屬鈀類(lèi)催化劑和硝酸銀，原料成本貴。另外需要用到加壓設(shè)備以使原料與氧氣進(jìn)行徹底反應(yīng)(AngewChem，2013，11467-11470)，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻。

4)以鄰苯二甲酸酐與3-羥基丙胺進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后再進(jìn)行氧化。該工藝需要兩步反應(yīng)，而且第二步氧化需要深冷反應(yīng)釜(Swern氧化)或昂貴的氧化劑(Dess-Martin氧化)。

5)以鄰苯二甲酰亞胺與丙烯醛為原料一步法制備目標(biāo)產(chǎn)品。該工藝原料均較為低廉。但該工藝反應(yīng)過(guò)程中催化劑會(huì)進(jìn)一步催化產(chǎn)品二聚，產(chǎn)生難除二聚雜質(zhì)(1％-2％)，使得產(chǎn)品純度差(92％-93％)。無(wú)法滿足實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)于關(guān)鍵中間體的純度要求。

本公司對(duì)既有工藝優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行比對(duì)，經(jīng)過(guò)創(chuàng)新改進(jìn)和優(yōu)化，獲得一種生物酶催化合成3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法，并對(duì)該方法申請(qǐng)了專(zhuān)利(CN105483174A)。采用該專(zhuān)利中的工藝，能以92％以上的收率獲得99.0％以上純度的目標(biāo)產(chǎn)品。

經(jīng)過(guò)幾年的生產(chǎn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該工藝穩(wěn)定性較好，但同時(shí)也暴露出一些問(wèn)題，主要問(wèn)題為：1)兩相反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間偏長(zhǎng)(每批反應(yīng)需要3天左右)，導(dǎo)致產(chǎn)能偏低；2)酶催化劑用量偏大，成本依然有進(jìn)一步降低的空間；3)丙烯醛易發(fā)生二聚或高聚物，不僅產(chǎn)物純度降低；而且多批重復(fù)生產(chǎn)時(shí)，每2-3批生產(chǎn)后即會(huì)發(fā)現(xiàn)有少量的高聚物粘附于裝置上，需要對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行清洗(每次清洗需要2-3天時(shí)間)，成為制約生產(chǎn)效率提高的重要因素；4)由于丙烯醛不能完全反應(yīng)，殘留的丙烯醛氣味難聞，并且具有極高的毒性，使清理工作十分繁瑣，給生產(chǎn)帶來(lái)極大的不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，包括我們專(zhuān)利現(xiàn)有技術(shù)(間歇反應(yīng)釜)生產(chǎn)上遇到的問(wèn)題，旨在提供一種操作更安全，更適合多批次連續(xù)生產(chǎn)、操作簡(jiǎn)單的利用微反應(yīng)器連續(xù)批量制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)批量制備3-鄰苯二甲酰亞胺丙醛的方法，其反應(yīng)式如下所示：