[發明專利]一種烯酸雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202011058052.6
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112142635B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 朱章貴;鄧青均
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07C403/20
• 分類號: C07C403/20
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種烯酸雜質的制備方法。所述雜質為(13E)?3,7?二甲基?9?【(3RS)?3?甲氧基?2,6,6?三甲基環己烯基】?2,4,6,8?壬四烯酸，所述制備方法為以(13E)?3,7?二甲基?9?(2,6,6?三甲基環己烯基)?2,4,6,8?壬四烯酸為原料，在溶劑中通過酯化反應、氧化反應、還原反應、取代反應、水解反應得到一種烯酸雜質。所述方法具有合成路線短且清晰、純化快速簡便、所得產品純度高的特點，可以用于維甲酸生產中雜質的定性和定量分析，從而提高維甲酸的質量標準，從而為安全用藥提供重要的指導意義。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種烯酸雜質的制備方法。

背景技術

維A酸，結構式如下：

維A酸是體內維生素A的代謝中間產物，主要影響骨的生長和促進上皮細胞增生、分化、角質溶解等代謝作用。用于治療尋常痤瘡、銀屑病、魚鱗病、扁平苔癬、毛發紅糠疹、毛囊角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤等疾病。

歐洲藥典報道了維A酸的一種雜質：(13E)-3,7-二甲基-9- 【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基環己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸，結構式如式I:

對于維A酸的雜質研究意義相當重大，它可以用于維A酸生產中雜質的定性和定量分析，從而提高維A酸的質量標準，從而為安全用藥提供重要的指導意義。

目前，沒有相關報道公布(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基環己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸的可行制備方法，為了更好的控制維A酸產品的質量，保證維A酸的用藥安全性，需要對維A酸的雜質做方法驗證，因此，有必要對該雜質的合成工藝做深入的研究。

本發明制備的式I化合物(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基環己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸為歐洲藥典報道了維A酸的一種雜質，對于維A酸的雜質研究意義相當重大，它可以用于維A酸生產中雜質的定性和定量分析，從而提高維A酸的質量標準，從而為安全用藥提供重要的指導意義。目前沒有相關報道公布該雜質的制備方法，本發明填補了空白。

發明內容

本發明目的在于提供一種式I化合物的制備方法。本發明的制備方法具有合成路線短且清晰、純化快速簡便，所得產品收率和純度高的特點，對于維A酸的質量控制和雜質研究具有重大的意義。

本發明以(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸為原料，通過酯化反應、氧化反應、還原反應、取代反應和水解反應得到維A酸雜質(式I化合物)，具有合成路線短且清晰、純化快速簡便、所得產品收率和純度高的特點。

所述制備方法包括以下步驟：

將所述式VI化合物中的酯基轉換成羧基得所述式I化合物；

所述轉換具體為所述式VI化合物與堿反應得式I化合物，反應時間為4-5小時。

優選地，反應時間為4小時。

具體地，該反應和后處理過程中容易發生甲氧基消除，通過控制反應時間和后處理PH控制解決該問題。反應時間太長，容易發生甲氧基消除。

進一步，所述堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種。優選為氫氧化鉀。

進一步，所述所述式VI化合物與所述堿的摩爾比為1：5-8。優先為1:6。

進一步，所述反應的反應溫度為60℃-70℃。優選為65℃。