[發明專利]一種5-氟尿嘧啶與山奈酚的共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 202011054450.0
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112209887B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 陳嘉媚;呂文婷;莊曉梅
• 申請（專利權）人: 天津理工大學;中山職業技術學院
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553;C07D311/30;A61P35/00;A61K31/513;A61K31/352
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種5?氟尿嘧啶與山奈酚的共晶及其制備方法。該共晶中5?氟尿嘧啶與山奈酚的摩爾比為1∶1，該共晶X射線粉末衍射圖在2theta值為12.2±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、26.7±0.2°處具有特征峰。本發明提供的共晶制備方法工藝簡單，結晶過程易于控制，重現性好，適用于工業化生產。這種共晶可以有效降低山奈酚的吸濕性，優化5?氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性質，減小兩者的溶解度差異，改善了兩種藥物的制劑相容性，為兩者更好地發揮抗腫瘤協同作用提供了研究基礎。

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，特別是涉及一種5-氟尿嘧啶與山奈酚的共晶及其制備方法。

背景技術

藥物活性成分通常以結晶形式存在，如多晶型、水合物、溶劑化物、鹽和共晶等。藥物共晶是指藥物活性成分和共晶形成劑通過非共價相互作用，以固定化學計量比結合在同一晶格中的結晶物質。形成共晶可以在不改變化學結構的前提下調節藥物的物理化學性質，包括溶解度，溶出速率，生物利用度，穩定性，可壓片性等。兩種藥物活性成分形成的共晶也被稱為藥物-藥物共晶，不但可以同時改善兩種藥物的理化性質，實現聯合用藥的目的，還可以拓展藥品的知識產權和生命周期，產生可觀的經濟效益。

5-氟尿嘧啶的化學名為2，4-二羥基-5-氟嘧啶，其化學結構式為：

5-氟尿嘧啶是一種具有廣譜抗腫瘤作用的經典化療藥物，在臨床單獨或者聯合用于治療各種癌癥，如胃腸道癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌等。然而，口服的5-氟尿嘧啶代謝迅速，口服吸收不完全且個體差異較大，且具有明顯的峰谷現象，副作用大，極大地限制了其臨床應用的范圍。最近，文獻報道5-氟尿嘧啶與一系列羥基苯甲酸形成共晶后，其溶解度和口服藥代動力學性質得到有效的調節和優化，在開發具有臨床應用前景的口服制劑方面頗具潛力(Modulating the solubility and pharmocokinetic properties of 5-fluorouracil via cocrystallization，CrystEngComm，2020，22，3670-3682)。受此啟發，我們嘗試探索將5-氟尿嘧啶與其他抗腫瘤活性成分制成藥物-藥物共晶體，以實現口服給藥用于協同治療癌癥。

山奈酚的化學名為3，5，7-三羥基-2-(4-羥基苯基)-4H-鉻-4-酮，其化學結構式為：

山奈酚是一種天然的黃酮類化合物，存在于各種蔬菜和水果中，對肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肝癌，胰腺癌，胃癌，結腸癌等具有較好的活性。最近，文獻報道5-氟尿嘧啶和山奈酚對直腸癌具有協同作用(Synergistic effect of kaempferol and 5-fluorouracil onthe growth of colorectal cancer cells by regulating the PI3K/AKt signalingpathway，Molecular Medicine Reports，2019，20，728-734)。盡管具有突出的抗腫瘤活性，由于山奈酚的溶解度非常差，因此口服生物利用度較低，限制了其作為活性抗腫瘤藥物的潛力。本發明人通過大量的共晶篩選得到了一種5-氟尿嘧啶與山奈酚的共晶，可以有效降低山奈酚的吸濕性，優化5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性質，減小兩者的溶解度差異，改善了兩種藥物的制劑相容性，為兩者更好地發揮抗腫瘤協同作用提供了研究基礎。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種5-氟尿嘧啶與山奈酚共晶；本發明的目的之二在于提供這種5-氟尿嘧啶與山奈酚共晶的制備方法；本發明的目的之三在于提供這種5-氟尿嘧啶與山奈酚共晶的應用。