[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的抗體組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011053199.6
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN114316046A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許錚;李響;劉影;熊國裕;李峰;史繼峰;上官麗娟
• 申請（專利權(quán)）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的抗體組合物，包含結(jié)合密蛋白18.2的用于治療癌癥的人源化抗體，所述組合物由治療有效量的抗體、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及吐溫?80組成，所述組合物長期存放穩(wěn)定。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種結(jié)合密蛋白18.2的用于治療癌癥的人源化抗體，屬于抗體藥物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

胃癌在全世界范圍內(nèi)是發(fā)病率最高的癌癥之一，是中國的第二大常見腫瘤。據(jù)2017年4月在北京召開的第12屆國際胃癌大會上披露，中國胃癌每年新發(fā)現(xiàn)病例約為68萬例，占全球發(fā)病總數(shù)的一半左右，同比2012年公布的44.65萬例，年平均增長率超過了13％。中國胃癌死亡率是歐美發(fā)達(dá)國家的4～8倍，約每2～3分鐘就有1名中國人死于胃癌。相比其他國家，中國的胃癌形勢更加嚴(yán)峻。

中國大部分胃癌患者確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)入中晚期，手術(shù)后效果極不理想，且預(yù)后極差，是臨床上極為棘手的惡性腫瘤。

細(xì)胞間緊密連接(tight junction，TJs)是一種跨膜蛋白復(fù)合體，緊密連接的穩(wěn)定需要幾種不同蛋白的協(xié)調(diào)活動來維持，而Claudin蛋白是保證緊密連接滲透性具有特異性的主要蛋白。迄今在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)27個(gè)Claudin家族成員。Claudin蛋白家族分子量為20～27KD，結(jié)構(gòu)中包括4個(gè)跨膜區(qū)域、兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，其N端和C末端在胞漿內(nèi)。兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)使其成為理想的抗體靶點(diǎn)。Claudin蛋白是構(gòu)成緊密連接結(jié)構(gòu)的骨架蛋白，位于相臨細(xì)胞間隙頂側(cè)，其分布具有組織器官特異性，功能主要為細(xì)胞間粘附、維持細(xì)胞極性、調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通透性及參與細(xì)胞增殖、分化調(diào)節(jié)。

Claudin18蛋白分子量約為26KD，可以通過選擇性剪切使Claudin蛋白變成具有不同特性的Claudin亞型：Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1和Claudin18.2的第一胞外結(jié)構(gòu)域之間雖然只有八個(gè)氨基酸的差異，但表達(dá)分布卻不同，Claudin18.1在正常肺和胃的上皮中選擇性表達(dá)，Claudin18.2只在短暫分化的胃上皮細(xì)胞上表達(dá)，在任何其他正常人器官中完全檢測不到，但是Claudin18.2在多種惡性腫瘤中有顯著上調(diào)，包括80％的胃腸道腺瘤、60％的胰腺腫瘤、30％食道癌以及25％非小細(xì)胞肺癌。在腫瘤中，細(xì)胞間的緊密連接遭到破壞，Claudin18.2無法發(fā)揮其正常功能。因此，Claudin18.2是一個(gè)合適的腫瘤治療靶標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一方面，提供一種結(jié)合Claudin18.2人源化抗體，所述抗體包括重鏈高變區(qū)(HCDR，或稱重鏈互補(bǔ)決定區(qū))和輕鏈高變區(qū)(LCDR，或稱輕鏈互補(bǔ)決定區(qū))，所述重鏈高變區(qū)包括：

氨基酸序列為GYSFTNYG(SEQ ID NO：1)的HCDR1，氨基酸序列為INTNTGEP(SEQ IDNO：2)的HCDR2，氨基酸序列為ARLGFGNAMDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3；

所述輕鏈高變區(qū)包括：

氨基酸序列為QTLLNX₄GNX₆KNY的LCDR1，氨基酸序列為WAT的LCDR2，氨基酸序列為QNDYX₉YPLT的LCDR3

其中

X₄選自T或S；X₆選自Q或N；X₉選自T或S。

比如，氨基酸序列為QTLLNTGNQKNY(SEQ ID NO:4)、QTLLNSGNQKNY(SEQ ID NO:5)或QTLLNSGNNKNY(SEQ ID NO:6)的CDR1(LCDR1)；氨基酸序列為WAT(SEQ ID NO：7)的CDR2(LCDR2)；氨基酸序列為QNDYTYPLT(SEQ ID NO:8)或QNDYSYPLT(SEQ ID NO:9)的CDR3(LCDR3)。