[發明專利]核輸出蛋白抑制劑KPT-335及其組合物在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011042466.X
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112057450B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 王曉;黃維;歐玲;王紹祥;謝守霞
• 申請（專利權）人: 深圳市人民醫院
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 徐翔

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及核輸出蛋白抑制劑KPT?335及其組合物在抗腫瘤的應用，本發明核輸出蛋白抑制劑KPT?335及其IRE1抑制劑組合物對食管癌、肺癌、胃癌及肝癌細胞具有顯著的治療作用，同時對正常細胞毒性較小，本發明核輸出蛋白抑制劑KPT?335單用對食管癌細胞增殖和遷移具有顯著抑制作用，同時能夠顯著升高Cleaved?PARP的表達，并顯著降低XPO1的表達，促進凋亡效果。本發明含有的KPT?335和IRE1抑制劑的組合物使藥物的生物利用度提高，同時能夠使藥效產生協同增效的作用，明顯優于單藥使用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及核輸出蛋白抑制劑及其組合物在抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

癌癥是全球第二大死亡原因，它的特征在于不受控制的細胞增殖，還會產生異常的細胞團或腫瘤。原發性腫瘤由于新的血管形成而生長，并且隨著時間的推移會擴散到其他身體部位，從而導致轉移并最終死亡。癌癥是由于環境或遺傳因素導致細胞遺傳物質的損壞或突變而引起的。外科手術和放射療法是用于局部和非轉移性癌癥的主要治療方法，而抗癌藥物化學療法是目前用于轉移性癌癥的選擇。傳統化療藥物具有選擇性低、不良反應多和易產生耐藥等缺點，已難以滿足治療的臨床需要。尋找和發現新的癌癥治療分子靶點，研發新的分子靶向藥物已成為當前癌癥治療的迫切需要。

腫瘤抑制蛋白的表達水平和抗腫瘤藥物的分子靶標對于癌細胞的藥物敏感性至關重要。KPT-335(Verdinexor)是一種新型的口服可生物利用的核輸出蛋白選擇性抑制劑(SINE)，它可以減少流感病毒在體外和體內的復制，可作為抗病毒藥，有研究表明，KPT-335可以抑制針對犬腫瘤細胞系的核輸出蛋白Exportin 1(XPO1/CRM1)，經KPT-335處理癌細胞后可上調抑癌蛋白p53和p21的蛋白和mRNA表達，并促進其核定位。目前，并無KPT-335用于人類腫瘤的治療的報道。

肌醇需求激酶1(IRE1)是一種定位于內質網膜的跨膜蛋白，參于未折疊蛋白反應(UPR)信號通路中信息的傳遞。其中，IRE1α/Xbp1通路是UPR的重要傳感通路，IRE1α通過感知內質網壓力，使激酶區域自磷酸化進而激活核酸酶活性。STF-083010是一種特異性IRE1核酸內切酶抑制劑，具有劑量和時間依賴性的細胞抑制能力和細胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸內切酶活性，但不影響IRE1α的激酶活性。目前，關于IRE1α/Xbp1通路的研究多與脂肪代謝調控有關，很少涉及到腫瘤的防治。

大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，因此聯合用藥針對多靶點進行治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協同作用取得更好的療效。目前，沒有關于核輸出抑制劑和IRE1抑制劑聯合用藥用于抗腫瘤的相關研究報道。

發明內容

針對現有技術存在的不足，提供了KPT-335在抗腫瘤藥物中的應用，本發明單用KPT-335顯示出對食管癌、肺癌、乳腺癌及結直腸癌細胞具有顯著的治療作用，同時對正常細胞毒性較小。本發明單用KPT-335對食管癌細胞增殖、遷移和對食管癌細胞克隆形成具有顯著抑制作用，同時顯著升高Cleaved-PARP的表達，并顯著降低XPO1的表達，促進凋亡效果。本發明含有KPT-335和IRE1抑制劑的組合物使藥物的生物利用度提高，同時，KPT-335和STF-083010聯用能夠使藥效產生協同增效的作用，擴大抗腫瘤范圍，對食管癌、肺癌、肝癌及胃癌細胞具有顯著的治療作用，且對正常細胞毒性較小，治療效果明顯優于單藥使用。

本發明的上述發明目的是通過以下技術方案得以實現的：

本發明提供了KPT-335在抗腫瘤藥物中的應用，所述的KPT-335，CAS號為1392136-43-4，其結構式如下：

優選的，所述腫瘤為食管癌、肺癌、乳腺癌及結直腸癌的至少一種。更優選的，所述腫瘤選自食管癌。