[發(fā)明專利]一種擴(kuò)大腫瘤消融范圍的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011041204.1
• 申請(qǐng)日: 2020-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112190537B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-11-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王克敏;張兵;方正;章文俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/14;A61K31/4188;A61K31/555;A61K31/704;A61K33/243;A61K38/14;A61K47/30;A61P35/00;A61B18/00
• 代理公司: 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 劉洋

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種擴(kuò)大腫瘤消融范圍的方法。使用不可逆電穿孔（IRE）技術(shù)治療腫瘤組織仍然存在一定的缺陷，當(dāng)腫瘤組織靶區(qū)穿刺入針狀電極后，在電壓脈沖作用下，電擊針中心區(qū)域的細(xì)胞膜表面可形成不可逆納米孔，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。但是，處于腫瘤組織邊緣區(qū)域的部分腫瘤細(xì)胞只能形成可逆納米孔，不能發(fā)生細(xì)胞凋亡。針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種擴(kuò)大腫瘤消融范圍的方法，將IER技術(shù)與導(dǎo)電納米粒子藥物靶向技術(shù)相結(jié)合，降低了組織靶區(qū)內(nèi)的電場(chǎng)閾值，在電脈沖和抗腫瘤藥物的雙重作用下，有效保證了靶區(qū)中心及其邊緣區(qū)域的腫瘤組織細(xì)胞全部凋亡，大大提高了抗腫瘤效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種擴(kuò)大腫瘤消融范圍的方法。

背景技術(shù)

目前，對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療較為有效的方法，主要為手術(shù)切除、放射治療和化療。以上方法對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療均有顯著的效果，但均有不足之處，例如外科手術(shù)在切除組織和器官上的實(shí)體瘤特別有效，但這些實(shí)體瘤必須可以物理接觸到，且能夠承受物理?yè)p傷或再生，對(duì)于不易接觸或不能再生的器官（如腦瘤），手術(shù)治療就很困難。另外，采用外科手術(shù)進(jìn)行開(kāi)腔或開(kāi)顱后，會(huì)產(chǎn)生過(guò)大的創(chuàng)面，術(shù)后較難愈合和恢復(fù)。放射治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周?chē)M織的col-side損傷，產(chǎn)生較大的副作用；化療是一種全身性的治療方式，常用靜脈注射、口服或其他形式將化療藥物進(jìn)入體內(nèi)，化療藥物都會(huì)隨著血液循環(huán)遍布全身的絕大部分器官和組織，此方法在消滅腫瘤組織的同時(shí)，也使得正常組織細(xì)胞發(fā)生凋亡，副作用較大，嚴(yán)重影向人體健康。

IRE是一種非熱-不可逆電擊穿治療腫瘤的技術(shù)，其采用精確可控的方式消融腫瘤靶細(xì)胞，其方法是采用一個(gè)或多個(gè)針狀電極植入靶細(xì)胞組織中，通過(guò)對(duì)不同的針狀電極以脈沖的方式施加不同的電壓，使得針狀電極以針狀電極尖端為中心在細(xì)胞膜表面兩側(cè)形成電場(chǎng)強(qiáng)度，這時(shí)細(xì)胞膜類似于“電容器”電荷在其兩側(cè)不斷累積，當(dāng)電場(chǎng)強(qiáng)度達(dá)到一定臨界值后，腫瘤組織的細(xì)胞膜會(huì)被電壓擊穿，形成不可逆納米孔，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)，單純使用IRE技術(shù)治療腫瘤組織仍然存在一定的缺陷，對(duì)于大小確定的腫瘤組織靶區(qū)植入一定的針狀電極后，在短而強(qiáng)的脈沖電壓作用下（電場(chǎng)范圍為50-3000V/cm），靶區(qū)內(nèi)靠近針狀電極的大部分腫瘤組織細(xì)胞均發(fā)生凋亡，但是還有一部分腫瘤組織細(xì)胞并未發(fā)生凋亡，這時(shí)由于當(dāng)腫瘤組織靶區(qū)植入針狀電極后，在高壓脈沖作用下，會(huì)在以針狀電極尖端為中心區(qū)域的細(xì)胞膜表面兩側(cè)形成較強(qiáng)的電場(chǎng)強(qiáng)度，由于電場(chǎng)的衰減，電場(chǎng)無(wú)法達(dá)到處于靶區(qū)邊緣區(qū)域腫瘤組織細(xì)胞產(chǎn)生不可逆納米孔的閾值，不能使其發(fā)生凋亡。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：?jiǎn)渭兪褂肐RE技術(shù)治療腫瘤組織仍然存在一定的缺陷，當(dāng)腫瘤組織靶區(qū)植入一定的針狀電極后，在不同脈沖電壓作用下，處于腫瘤組織邊緣區(qū)域的部分腫瘤細(xì)胞形成的是可逆納米孔，這部分細(xì)胞不能發(fā)生細(xì)胞凋亡。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：本發(fā)明提供一種擴(kuò)大腫瘤消融范圍的方法，按照以下步驟進(jìn)行：

（1）制備靶向?qū)щ娂{米粒子

Ⅰ、將0.05g-1g葉酸溶解在100mL去離子水中，加入2mL質(zhì)量濃度為50%的導(dǎo)電高分子單體乙醇溶液，強(qiáng)烈攪拌30min；

Ⅱ、將8.5g過(guò)硫酸銨加入到20mL去離子水中，得到均勻混合溶液；

Ⅲ、室溫下，將步驟（Ⅱ）得到的均勻混合溶液通過(guò)均勻滴加的方式加入到步驟（1）的體系中，1h滴加完畢，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h，靜置過(guò)夜后，得到黑色沉淀；

Ⅳ、將步驟（Ⅲ）得到的黑色沉淀，過(guò)濾、濾餅用去離子水和丙酮各洗三次，60℃真空干燥后，即得到靶向?qū)щ娂{米粒子；

（2）制備導(dǎo)電納米粒子/藥物靶向復(fù)合材料

Ⅴ、將抗腫瘤藥物溶解于溶劑中得到濃度為100μg/mL的抗腫瘤藥物溶液；