[發(fā)明專利]醋酸阿比特龍及其中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011039758.8
• 申請(qǐng)日: 2020-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN112125942B
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾培瑋;曾春玲;靳志忠;劉喜榮;黃成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00;C07J43/00
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 侯武嬌

本發(fā)明涉及一種醋酸阿比特及其龍中間體的合成方法；在醋酸阿比特龍中間體的合成方法中，將式(Ⅰ)化合物、氯代試劑和堿進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到式(Ⅱ)的醋酸阿比特龍中間體；其中控制式(Ⅰ)化合物和堿的質(zhì)量比為1:(1.5～3)；式(Ⅰ)化合物和醋酸阿比特龍中間體的結(jié)構(gòu)如下：上述合成方法在保持高反應(yīng)活性的同時(shí)，能降低氯代反應(yīng)過程的副反應(yīng)的發(fā)生幾率，進(jìn)而提高醋酸阿比特龍中間體的收率和純度，且工藝簡(jiǎn)單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種醋酸阿比特龍及其中間體的合成方法。

背景技術(shù)

醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在認(rèn)體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為阿比特龍，阿比特龍是一種細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP450)c17的抑制劑，可以通過抑制CYP450c17酶從而抑制雄激素合成，同時(shí)CYP450c17酶也是睪丸和人體其他部位的激素合成的關(guān)鍵，通過抑制激素的成從，進(jìn)而可以幫助晚期前列腺癌患者延長(zhǎng)生命，具有很大的應(yīng)用前景和社會(huì)意義。

目前，醋酸阿比特龍的合成路線主要有三種：三氟甲磺酸酯法、碘代法和格氏法。其中，三氟甲磺酸酯法是以醋酸去氫表雄酮為起始原料，經(jīng)三氟甲磺酸酐酯化，最后偶聯(lián)反應(yīng)得到醋酸阿比特龍；三氟甲磺酸酯法的制備過程可控，產(chǎn)物純度較高，但原料三氟甲磺酸的價(jià)格昂貴，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。碘代法是以去氫表雄酮為起始物料，經(jīng)縮合、碘代、Suzuki偶聯(lián)和酯化得到醋酸阿比特龍；原料水合肼和碘相對(duì)便宜，但關(guān)鍵步收率較低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且難以純化。格氏法以醋酸去氫表雄酮17位酮進(jìn)行格氏反應(yīng)，然后進(jìn)行消除反應(yīng)得到醋酸阿比特龍；格氏法的收率較低并且反應(yīng)較復(fù)雜，合成過程難以控制。

因此，開發(fā)一種能夠產(chǎn)品收率高且純度高的醋酸阿比特龍的合成方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供一種醋酸阿比特龍及其中間體的合成方法，該合成方法能提高醋酸阿比特龍中間體的純度和收率，從而能提高醋酸阿比特龍的純度和收率。

本發(fā)明提供一種醋酸阿比特龍中間體的合成方法，包括以下步驟：

將式(Ⅰ)化合物、氯代試劑和堿進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到式(Ⅱ)的醋酸阿比特龍中間體；

所述式(Ⅰ)化合物和所述堿的質(zhì)量比為1:(1.5～3)；

所述式(Ⅰ)化合物和所述醋酸阿比特龍中間體的結(jié)構(gòu)如下：

在其中一些實(shí)施例中，所述氯代試劑選自二氯海因和N-氯代琥珀酰亞胺中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述氯代試劑為二氯海因。

在其中一些實(shí)施例中，所述堿選自三乙胺和四甲基胍中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述式(Ⅰ)化合物和所述氯代試劑的質(zhì)量比為 1:(1.1～2)。

在其中一些實(shí)施例中，所述氯代反應(yīng)在質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。

在其中一些實(shí)施例中，所述氯代反應(yīng)的溫度為-30℃～30℃。

本發(fā)明的另一方面提供了一種醋酸阿比特龍的制備方法，包括以下步驟：

采用上述任一種合成方法制得醋酸阿比特龍中間體；

以所述醋酸阿比特龍中間體為原料，合成醋酸阿比特龍。

在其中一些實(shí)施例中，以所述醋酸阿比特龍中間體為原料，合成醋酸阿比特龍的步驟包括如下步驟：

將所述醋酸阿比特龍中間體與二乙基3-吡啶硼烷進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，合成式(Ⅲ) 化合物；

將所述式(Ⅲ)化合物與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到所述醋酸阿比特龍；

其中，所述式(Ⅲ)化合物2的結(jié)構(gòu)如下：