[發(fā)明專利]十六烷基曲前列環(huán)素晶體和其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011039396.2
• 申請(qǐng)日: 2020-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112608238A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏士益;鄭建邦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佳和桂科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/708
• 分類號(hào): C07C69/708;C07C67/52
• 代理公司: 北京律盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11287
• 代理人: 劉鋒

本發(fā)明提供十六烷基曲前列環(huán)素(C₁₆TR)的穩(wěn)定結(jié)晶形式I和形式II以及其制備方法。所述十六烷基曲前列環(huán)素的穩(wěn)定結(jié)晶形式I和形式II在商業(yè)考慮的儲(chǔ)存、調(diào)配、裝運(yùn)和操作等方面存在優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明大體是關(guān)于前列環(huán)素衍生物的固體形式，且尤其關(guān)于十六烷基曲前列環(huán)素(Hexadecyl Treprostinil)的固體結(jié)晶形式和其制備方法。

背景技術(shù)

十六烷基曲前列環(huán)素(C₁₆TR)是一種合成的苯并前列環(huán)素類似物，用作曲前列環(huán)素的前藥。以下流程A展示曲前列環(huán)素和十六烷基曲前列環(huán)素的結(jié)構(gòu)。基于藥理學(xué)觀點(diǎn)，十六烷基曲前列環(huán)素非常重要。調(diào)配在脂質(zhì)奈米粒子中的吸入式十六烷基曲前列環(huán)素為長(zhǎng)效肺血管舒張劑，其相較于用以治療肺動(dòng)脈性高血壓(PAH)的輸注式曲前列環(huán)素提供顯著更低的血漿濃度，且可應(yīng)用以降低毒性、提供優(yōu)選耐受性和更便利的給藥排程，例如Pulm.Pharmacol.Ther.，49,104-111,Drug Research,68,605-614和US 2015/148414：

流程A

Drug Research,68，605-614和US 2017/0320813已揭示十六烷基曲前列環(huán)素的合成制程。然而，此等報(bào)告揭示制得的十六烷基曲前列環(huán)素為灰白色蠟狀固體。一般熟知蠟狀固體為活性醫(yī)藥成分(API)的非晶形式。相較于結(jié)晶API，非晶形API的熱穩(wěn)定性、純度和均質(zhì)性皆不盡如人意。此外，蠟狀固體通常具有高黏度，難以進(jìn)行商業(yè)操作，且難避免在容器上的黏著損失。由于并未有揭示十六烷基曲前列環(huán)素的結(jié)晶形式的其他報(bào)告，故無(wú)法基于先前技術(shù)文獻(xiàn)評(píng)估用于制備十六烷基曲前列環(huán)素晶體的習(xí)知結(jié)晶方法的益處。

因此，需要一種十六烷基曲前列環(huán)素的穩(wěn)定結(jié)晶形式的制備方法。穩(wěn)定的十六烷基曲前列環(huán)素晶體具有確定的物理化學(xué)性質(zhì)，可提供恒定的操作參數(shù)，例如用于常規(guī)醫(yī)藥調(diào)配的溶解度和用于藥理學(xué)治療的穩(wěn)定生物吸收性。此外，穩(wěn)定的十六烷基曲前列環(huán)素晶體在儲(chǔ)存、調(diào)配、操作和裝運(yùn)與商業(yè)考慮方面亦存在優(yōu)勢(shì)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一方面提供一種十六烷基曲前列環(huán)素結(jié)晶形式I的穩(wěn)定固體形式和其制備方法。

在一個(gè)實(shí)施態(tài)樣中，本發(fā)明提供一種用于制備十六烷基曲前列環(huán)素的結(jié)晶形式I的方法，其包含將十六烷基曲前列環(huán)素溶解于選自由以下組成的群的第一溶劑中：乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1，4-二惡烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物，以形成均質(zhì)溶液；降低溫度和/或?qū)⑦x自由乙腈、水和其混合物組成的群的第二溶劑添加至均質(zhì)溶液；以及攪拌直至形成沈淀物。

在一個(gè)實(shí)施態(tài)樣中，本發(fā)明提供十六烷基曲前列環(huán)素的結(jié)晶形式I，其具有在以下2θ反射角處展現(xiàn)其六個(gè)最強(qiáng)特征峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖：3.3±0.2°、6.6±0.2°、14.2±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°和22.5±0.2°。

在一個(gè)實(shí)施態(tài)樣中，本發(fā)明提供十六烷基曲前列環(huán)素的結(jié)晶形式I，其具有包含一吸熱峰的差示掃描熱量測(cè)定(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為52.2±1℃且峰最大值為54.5±1℃。

本發(fā)明的一方面提供一種十六烷基曲前列環(huán)素結(jié)晶形式II的穩(wěn)定固體形式和其制備方法。