[發明專利]3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制備方法

在審

• 申請號: 202011037814.4
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112047929A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種厄達替尼(Erdafitinib)中間體3?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)?6?喹喔啉胺的制備方法，以2,4?二硝基苯胺為起始原料，依次通過取代、還原和環合等基本單元反應制得目標中間體。該制備過程原料易得、快捷方便、經濟環保，適于規模化生產，為厄達替尼的工業化提供了一條新的制備途徑。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種可用于治療晚期或轉移性膀胱癌藥物厄達替尼中間體的制備方法。

背景技術

厄達替尼(Erdafitinib)是Astex制藥發現并由美國醫藥巨頭強生旗下的楊森制藥開發的一種FGFR抑制劑。該藥曾經獲得美國FDA授予的突破性療法認定和優先審評資格。Erdafitinib于2019年4月獲得美國FDA批準上市，商品名為Balversa。Balversa是美國FDA批準的第一種FGFR激酶抑制劑，作為一種口服泛FGFR抑制劑，該藥可用于治療局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者的藥物。因該藥物尚未在我國正式上市，不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“厄達替尼”。

厄達替尼的化學名為：N¹-(3,5-二甲氧基苯基)-N²-(1-甲基乙基)-N¹-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)-6-喹喔啉基]-1,2-乙基二胺。

國際專利WO2011135376、WO2012073017和WO2019109069報道了厄達替尼或其類似物的合成路線和制備方法。其基本合成思路是以取代的喹喔啉母核為原料，一方面首先通過喹喔啉上形成鹵素取代，再通過不同的鹵素官能團與1-甲基吡唑環的硼酸酯衍生物經過Suzuki碳碳偶聯反應形成喹喔啉吡唑中間體；另一方面通過喹喔啉上另一鹵素官能團，與側鏈胺基進行取代反應，形成另一胺基側鏈。當然，胺基側鏈的形成還可以通過喹喔啉環上的硝基先轉化為胺基，再與相應的鹵代烴發生胺基取代反應，亦可以完成另一胺基取代側鏈的形成。

考察現有文獻所描述的厄達替尼及其及其衍生物的合成方法，雖然喹喔啉母核以及胺基側鏈胺的制備方法不盡相同，喹喔啉母核與吡唑及胺基側鏈的鏈接順序和時機也存在差異，制備過程對基本單元反應的選擇也有所不同，但喹喔啉與吡唑側鏈的鏈接方式均采用了先鹵代，再與吡唑的硼酸酯發生碳碳偶連反應而制得；其合成路線示意如下：

由此可以看出，厄達替尼合成的關鍵技術之一就是解決如下兩個中間體A或B的合成，即克服吡唑鏈接時可能產生的位置異構。

如何高效快捷地制備其核心中間體7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(A)或3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(B)，對于厄達替尼的制備具有非常重要的現實意義。為此，本研究采用新的合成技術，通過氨基的定位和硝基的適時還原轉化，克服其位置異構，方便快捷地制備出目標中間體。該制備技術為厄達替尼原料藥的工業化生產提供了一條新的有價值的途徑。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的厄達替尼(Erdafitinib)中間體3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)的制備方法，該制備方法設計新穎和步驟簡潔，有利于該藥品的質量提升和工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種厄達替尼中間體3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)的制備方法，