[發明專利]一種卵泡抑素樣蛋白1的中和性抗體及其應用

有效

• 申請號: 202011030128.4
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN112175078B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 寧文;周紅剛;李霄鶴
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K39/395;A61P11/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P17/02
• 代理公司: 天津知川知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 12249
• 代理人: 鄭聰

本發明涉及一種卵泡抑素樣蛋白1的中和性抗體及其應用，所述抗體為鼠源FSTL1中和性抗體2K6。本發明還公開了該抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區和輕鏈可變區。本發明還涉及FSTL1在促進皮膚纖維化疾病中的應用，以及鼠源FSTL1中和性抗體2K6用于治療、緩解或改善肺纖維化、皮膚纖維化和關節炎疾病或癥狀中的用途及其制備的藥物組合物。研究結果表明上述鼠源FSTL1中和性抗體2K6能夠治療、緩解或改善肺纖維化、皮膚纖維化和關節炎疾病，并且對比本發明研發團隊早期研發的治療肺纖維化的抗體22B6，2K6對小鼠肺纖維化的預防和治療效果要優于抗體22B6，即2K6實驗組對肺纖維化關鍵指標—羥脯氨酸含量和肺纖維化面積比例的預防和治療緩解率均高于22B6實驗組。

技術領域

本發明涉及卵泡抑素樣蛋白1(FSTL1)促進皮膚纖維化疾病進程的功能，以及作為藥物組合物的有效成分的鼠源FSTL1中和性抗體用于治療、緩解或改善肺纖維化、皮膚纖維化和關節炎疾病或癥狀中的用途。

背景技術

器官纖維化的本質是組織遭受損傷后的修復反應，以保護組織器官的相對完整性。器官纖維化可發生在包括肺，皮膚，心，肝，腎等多種部位，有著相似的病理特征，是由多種急慢性病變引起的器官組織內纖維結締組織增多和實質細胞減少的病理變化，可導致器官結構破壞和功能衰退。器官纖維化主要病理改變為器官組織內纖維結締組織增多，實質細胞減少，持續進展可致器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命，在人體各主要器官疾病的發生和發展過程中均起著重要作用。病理性纖維化的臨床影響巨大，但治療方案極為有限，在很大程度上是支持性而非治療性，了解導致臟器纖維化發展的細胞和分子途徑對于確定潛在的治療靶點至關重要。

肺纖維化是最重要的臟器纖維化，它是許多病因各異的肺間質疾病的終末期臨床表現，是以肺泡持續性損傷、成纖維細胞增殖及大量細胞外基質沉積為特征，從而導致肺泡和肺間質出現不同程度的炎癥和纖維化，進而導致肺結構破壞和呼吸衰竭的一種疾病。特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常見的彌漫性肺纖維化疾病，臨床上表現為進行性呼吸困難伴刺激性干咳，病情常持續進展，至今病因不明、發病機制不清、缺乏有效的治療手段，中位生存期僅2-3年。肺纖維化成因復雜，轉化生長因子(TGF-β)是目前已知最重要的一類促纖維化因子，具有誘導纖維母細胞增殖分化成肌纖維母細胞，促進膠原等細胞外基質的合成等作用，是肺纖維化疾病發生發展的總開關。TGF-β及其下游信號在IPF的發病機制中的關鍵作用，使之成為一個有吸引力的治療目標。因此，本領域需要發現更多的可干擾TGF-β信號的分子，為治療IPF等肺纖維化疾病提供潛在的分子靶點和治療手段。

皮膚纖維化也是一種很常見的器官纖維化，有多種類型和不同的病因，例如外科手術傷口或突發傷口引起的傷口愈合失敗，或系統性免疫疾病均可導致局部或大面積皮膚纖維化。輕微局部的皮膚纖維化可能只給患者帶來容貌或外形上的困擾，但程度嚴重的皮膚纖維化則會影響患者的正常生理功能，使患者喪失抵抗外界病原侵襲和傷害的最大屏障，如瘢痕疙瘩，增生性瘢痕以及系統性硬皮病。近些年針對皮膚纖維化的治療一直局限于外科手術切除，放射治療或免疫治療，免疫治療多使用激素類藥物，但激素類藥物短期使用復發率較高，長期使用則會給患者帶來非常多副作用，包括感染，高血壓，高糖血癥，骨質疏松，撤藥反跳，股骨頭無菌壞死，肥胖，精神興奮，消化性潰瘍等等。目前皮膚纖維化藥物研究未能取得突破性進展的原因是對不同類型皮膚纖維化的啟動因素和病理機制不夠了解，無法確切鎖定涉及皮膚纖維化病因的關鍵性細胞因子。目前研究表明TGF-β1是調控皮膚纖維化過程中成纖維細胞活化增生的關鍵性因子。

卵泡抑素樣蛋白1(Follistatin-like1，FSTL1)是最早由Shibanuma M等從小鼠成骨細胞中克隆得到一個可被TGF-β1誘導的基因。該基因編碼一種可分泌的小分子糖蛋白(38kD)，已有的研究表明FSTL1作為BMP4的抑制因子在肺的發育過程中起重要作用，此外，FSTL1在肺癌和卵巢癌細胞中被認為是一個可能的腫瘤抑制基因，在類風濕關節炎中是一個免疫調節因子，還可通過促進TGF-β信號活化在肺纖維化疾病中起作用，但FSTL1在皮膚纖維化中的作用還未闡明。