[發明專利]一種轉移性結腸腺癌的預后標志物、預后風險評估模型及其應用

有效

• 申請號: 202011027561.2
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN112143809B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 于曉方
• 申請（專利權）人: 杭州百可生物科技有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11;G16H50/30
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種轉移性結腸腺癌的預后標志物、預后風險評估模型及其應用。所述預后標志物包括預后相關基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一種或至少兩種的組合。同時，本發明還提供三種有潛力的轉移性結腸腺癌的治療藥物，分別為阿義馬林、TTNPB和地屈孕酮。本發明提供的預后標志物與COAD患者的生存顯著相關，利用所述預后標志物構建的風險評估模型能夠對患者進行風險評估和生存分析，且準確度較高。

技術領域

本發明涉及基因技術和醫學領域，涉及一種轉移性結腸腺癌的預后標志物、預后風險評估模型及其應用。

背景技術

結腸癌(Colon?cancer)是常見的發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，且遠處轉移(Distant?metastasis)在結腸癌相關的死亡中占很大比例。對于轉移性結腸癌(metastatic?colon?carcinoma)，盡管有一些轉移性疾病(metastatic?disease)的治療方式可以選擇，如以氟嘧啶為基礎的化療(fluoropyrimidine-based?chemotherapy)、抗VEGF藥物、抗EGFR藥物和免疫治療等，在大多數情況下，轉移性結腸癌仍是無法治愈的。

結腸腺癌(Colon?adenocarcinoma，COAD)是結腸癌最常見的組織學亞型，，其發生發展涉及環境、基因、細胞類型、細胞信號通路、組織器官、免疫系統的調節等多個復雜的病理過程，且其預后較差。

CN106834531A公開了RGMB基因及其表達產物在結腸腺癌診治中的應用。實驗證明，在正常組織和結腸腺癌組織中RGMB基因及其表達產物存在差異表達，據此可將RGMB基因及其表達產物作為診斷結腸腺癌的生物標志物。另外，本發明體外細胞實驗證明干擾RGMB基因表達，可以抑制細胞增殖并促進細胞凋亡，據此可以開發治療結腸腺癌的藥物。

CN107177666A公開了ARFGEF3基因作為生物標志物在結腸腺癌中的應用，該發明首次發現ARFGEF3基因在結腸腺癌患者中表達上調且下調ARFGEF3的表達水平可以改變結腸腺癌細胞的增殖、遷移及侵襲，提示可將ARFGEF3用于開發早期診斷結腸腺癌的產品、治療結腸腺癌的藥物，為精準醫療的推行提供了理論和實驗基礎。

然而，上述研究主要集中在腫瘤組織和正常組織之間的差異表達調控因子，并未提供僅在轉移性COAD中表達的差異基因。而且目前，對結腸腺癌的研究主要集中在預后模型和轉移調節因子上。

因此，迫切需要提供一種僅在轉移性COAD中表達的基因作為新的生物標志物，為結腸癌的臨床治療和藥物的篩選提供基礎。

發明內容

鑒于現有技術中存在的問題，本發明提供一種轉移性結腸腺癌的預后標志物、預后風險評估模型及其應用。所述預后標志物通過在癌癥基因組圖譜(The?Cancer?GenomeAtlas，TCGA)數據庫中篩選原發性COAD患者和轉移性COAD患者的原發腫瘤的差異表達基因(differentially?expressed?gene，DEG)譜得到，同時，本發明還提供了3個有潛力的治療轉移性COAD的藥物。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種轉移性結腸腺癌的預后標志物，所述預后標志物包括預后相關基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一種或至少兩種的組合。

優選地，所述預后標志物包括預后相關基因LEP、DLX2和REG3A。

本發明通過癌癥基因組圖譜和生物信息學分析，得到了四種與COAD患者生存顯著相關的預后標志物，即LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A；與四個單獨的預后相關基因相比，聯合基因簽名panel對COAD患者具有更好的辨別性能。