[發(fā)明專利]一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的純化合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011027285.X
• 申請日: 2020-09-26
• 公開（公告）號: CN111978246A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜維強(qiáng);陳朝暉;鄭健
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽金禾實(shí)業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 安徽省蚌埠博源專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 34113
• 代理人: 楊晉弘

本發(fā)明公開了一種2?甲基?3?甲氧基?4?氯吡啶的純化合成方法，就是通過將原料2?甲基?3?甲氧基?4H?吡啶進(jìn)行低溫結(jié)晶純化去除原料B2中的有機(jī)雜質(zhì)，能減少導(dǎo)致氯化反應(yīng)中副反應(yīng)物質(zhì)的含量；通過氯化液和萃取液快速蒸餾的改進(jìn)方式減少反應(yīng)產(chǎn)物的分解降解等副反應(yīng)的發(fā)生，從而提高收率，減少消耗和三廢，有顯著的效果。本發(fā)明改進(jìn)工藝操作方便，反應(yīng)條件溫和、安全、可靠，產(chǎn)物收率高，成本低廉。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化工制造領(lǐng)域，具體是醫(yī)藥中間體的合成，特別涉及一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的純化合成方法。

背景技術(shù)

潘多拉唑可以用來治療由幽門螺旋桿菌引起的胃腸道疾病，也是效果較好的一種質(zhì)子泵抑制劑類藥物，已在國際上得到廣泛應(yīng)用。而2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽是合成種潘多拉唑兩個中間體之一，現(xiàn)有技術(shù)中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成方法是以麥芽酚為起始原料，在堿性條件下先甲基化反應(yīng)，再經(jīng)氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，然后再通過雙氧水氧化、甲醇鈉甲氧基化、乙酰異構(gòu)化、二次氯化成鹽得到。2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成關(guān)鍵中間體，因為當(dāng)前所有的文獻(xiàn)報道中合成收率不是太高，三廢嚴(yán)重，因而改進(jìn)優(yōu)化2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成工藝是非常必要的。

目前公開的合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶為原料，采用大大過量的三氯氧磷作為反應(yīng)物反應(yīng)溶劑。但是在合成過程中三氯氧磷大大過量，反應(yīng)過程中會有酸霧等危險，反應(yīng)結(jié)束后三氯氧磷難除去，目前文獻(xiàn)中的除去過量三氯氧磷的方法有減壓蒸餾、加堿中和和冰水水解，這些處理方法不僅溫度高、不易控制，收率低，而且處理后產(chǎn)生的廢酸水污染嚴(yán)重，處理難度大，成為工業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸，并且反應(yīng)過程中用甲苯洗滌，增加企業(yè)成本，從而影響潘多拉唑的工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利CN107973747A提供了一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制備方法，其中三氯氧磷并沒有過量，但其存在生產(chǎn)效率及收率較低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的純化合成方法，具有反應(yīng)條件溫和，工藝操作方便、安全可靠，產(chǎn)物收率高，成本低廉的特點(diǎn)。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:

一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的純化合成方法，包括以下步驟：

步驟1：將已干燥好的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到第一溶劑中，溫度范圍10℃～60℃，攪拌時間1小時～72小時，攪拌成糊狀，溶解其中的雜質(zhì)，第一溶劑使用量為每kg原料使用0.2～4升；

步驟2：將糊狀物料進(jìn)行低溫結(jié)晶，得到純度更高的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶固體。將糊狀物料在溫度范圍-40℃～0℃下進(jìn)行低溫結(jié)晶，結(jié)晶時間1分鐘～72小時；

步驟3：將糊狀物料進(jìn)行固液分離，得到純度更高的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶固體，固體物料使用雙錐等干燥設(shè)備干燥，得到干燥純化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶；而母液通過蒸餾回收溶劑1，用干燥柱干燥后套用；而剩余蒸餾固廢可以集中后回收使用；

步驟4：將干燥純化的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶溶于溶劑2中，可升溫促進(jìn)溶解，溶液澄清后在攪拌下緩慢加入三氯氧磷，然后保溫反應(yīng)。

步驟5：反應(yīng)液下減壓蒸餾，回收溶劑2。

步驟6：減壓蒸餾后的料液降溫，加至冰水中淬滅反應(yīng)，水解。

步驟7：將水解后的料液降溫，加入堿液中和料液。

步驟8：中和料液靜置，收集下層油狀物，上層液體用萃取劑萃取后并入已收集的油狀物中。