[發(fā)明專利]一種改進的伏立康唑消旋體制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011016898.3
• 申請日: 2020-09-24
• 公開（公告）號: CN112079819B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱學(xué)東;孫建華;張建強;楊洪楠;顧偉偉
• 申請（專利權(quán)）人: 南京易亨制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/506;A61K45/06;A61P31/10
• 代理公司: 北京中政聯(lián)科專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11489
• 代理人: 尹瑋

本發(fā)明涉及一種改進的伏立康唑消旋體制備方法。該方法包括下述步驟：(1)2'4'?二氟?2?[1?(1H?1,2,4?三唑基)]苯乙酮與4?(1?溴代乙基)?5?氟?6?氯嘧啶在鋅粉、鉛粉、碘存在條件下反應(yīng)制得R,S/S,R?1；(2)在鈀碳催化劑和加熱條件下，以R,S/S,R?1或其鹽為反應(yīng)底物與甲酸銨在反應(yīng)溶劑中發(fā)生反應(yīng)，制得伏立康唑消旋體反應(yīng)液；反應(yīng)液過濾，收集濾液濃縮，加水，并調(diào)節(jié)溶液pH7?9，攪拌，過濾，收集濾餅，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋體用1R?(?)?樟腦磺酸拆分，制備得到伏立康唑。本發(fā)明制備方法避免堿降解發(fā)生、減少雜質(zhì)；同時該制備方法不用處理R,S/S,R?1鹽酸鹽，可直接反應(yīng)，同時后處理無需進行萃取等操作，具有操作簡便、安全可控、重現(xiàn)性好、所得產(chǎn)品產(chǎn)率高、純度高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種改進的伏立康唑消旋體 制備方法。

背景技術(shù)

伏立康唑為氟康唑衍生物，由美國輝瑞公司研發(fā)并于2002年在 美國首先上市的第二代三唑類抗真菌新藥，臨床上主要用于治療急性 或慢性深部真菌感染，是治療侵襲性曲霉菌病的一線藥物，并具有抗 菌譜廣、抗菌效力強、安全性好、高效低毒等優(yōu)點。隨著國內(nèi)醫(yī)院、 ICU對抗真菌藥臨床需求的迅速增長，伏立康唑及其制劑仍具有巨大 的市場潛力，優(yōu)化其制備工藝提高藥品質(zhì)量并降低生產(chǎn)成本具備產(chǎn)業(yè) 價值。

伏立康唑為手性藥物，分子中含有兩個手性中心，四個光學(xué)異構(gòu) 體，其中，2R,3S/2S,3R消旋體的抗菌活性為2S,3S/2R,3R消旋體的 200倍以上。單一光學(xué)純異構(gòu)體2R,3S構(gòu)型(伏立康唑藥用構(gòu)型)與 2S,3R構(gòu)型相比，對曲霉菌的抑制活性更高，抗菌譜更寬。臨床上使 用的活性成分(API)為2R,3S構(gòu)型異構(gòu)體，即伏立康唑。

伏立康唑的合成方法均以2R,3S/2S,3R消旋體為關(guān)鍵中間體，以 1R-(-)-10-樟腦磺酸為手性拆分試劑，成鹽拆分得到伏立康唑。伏 立康唑消旋體的制備工藝改進成為伏立康唑工藝改進的關(guān)鍵。

文獻1(Organic Process ResearchDevelopment.2001,5: 28-36)公開了一種伏立康唑消旋體的制備方法，該方法以R,S/S,R- 1游離態(tài)為底物，以鈀碳作為催化劑，用氫氣為氫源進行氯原子脫除， 制得伏立康唑消旋體。

該方法以化合物R,S/SR-1鹽酸鹽為底物，先進行游離、脫鹽、 萃取、濃縮后，制得游離態(tài)R,S/SR-1，再用甲醇或乙醇溶解，加入鈀 碳催化劑和一定量的醋酸鈉，通入氫氣進行反應(yīng)，制得伏立康唑消旋 體。該方法所用底物R,S/S,R-1鹽酸鹽為上一步驟Reformatsky偶聯(lián) 的反應(yīng)產(chǎn)物，Reformatsky反應(yīng)體系非常復(fù)雜，反應(yīng)液中除了殘余的 中間體、還有大量非對映體產(chǎn)生，成鹽可以去除絕大部分雜質(zhì)和非對 映異構(gòu)體，產(chǎn)物R,S/S,R-1鹽酸鹽成為脫氯工藝必須采用的底物。為 增加底物的溶解性和鈀催化劑的催化活性，在脫氯之前，先將鹽酸態(tài) 制成游離態(tài)，再催化氫化，該方法包括溶解、游離、萃取、濃縮等步 驟，且大量使用二氯甲烷或乙酸乙酯等溶劑和干燥劑，增加了能耗和 無效消耗，存在收率低和脫氯過程中使用氫氣而增加的工藝危險性的 缺陷。